Avapro 150mg, 300mg Irbesartan Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Avapro 300 mg und wie wird es angewendet?

Avapro 300 mg ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Bluthochdruck (Hypertonie), Nervenschmerzen, die durch Typ-2-Diabetes verursacht werden. Avapro kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Avapro 300 mg gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln ARBs.

Es ist nicht bekannt, ob Avapro 150 mg bei Kindern unter 6 Jahren sicher und wirksam ist.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Avapro 300mg?

Avapro kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

unerklärliche Muskelschmerzen,
Zärtlichkeit oder Schwäche,
Fieber,
ungewöhnliche Müdigkeit,
dunkel gefärbter Urin,
Benommenheit,
wenig oder kein Wasserlassen,
Schwellung,
schnelle Gewichtszunahme,
Verwirrtheit,
Appetitverlust,
Erbrechen und
Schmerzen in der Seite oder im unteren Rücken

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Avapro gehören:

Durchfall,
Sodbrennen,
Magenverstimmung und
müdes Gefühl

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Avapro. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

WARNUNG

Fötale Toxizität

Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie AVAPRO so schnell wie möglich ab.
Arzneimittel, die direkt auf die Renin-Angiotenser im System wirken, können Verletzungen und den Tod des sich entwickelnden Fötus verursachen [siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN].

BEZEICHNUNG

AVAPRO (Irbesartan) ist ein Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors (Subtyp AT1).

Irbesartan ist eine Nicht-Peptid-Verbindung, die chemisch als 2-Butyl-3-[p-(o-1H-tetrazol-5-ylphenyl)benzyl]-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4 beschrieben wird -eines.

Seine Summenformel ist C25H28N6O und die Strukturformel:

AVAPRO® (irbesartan) Formula Illustration

Irbesartan ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 428,5. Es ist eine unpolare Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten (Octanol/Wasser) von 10,1 bei pH 7,4. Irbesartan ist leicht löslich in Alkohol und Methylenchlorid und praktisch unlöslich in Wasser.

AVAPRO ist zur oralen Verabreichung in Tabletten ohne Bruchrille mit 75 mg, 150 mg oder 300 mg Irbesartan erhältlich. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören: Lactose, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke, Croscarmellose-Natrium, Poloxamer 188, Siliciumdioxid und Magnesiumstearat.

INDIKATIONEN

Hypertonie

AVAPRO® ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert, um den Blutdruck zu senken. Die Senkung des Blutdrucks senkt das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer (CV) Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich dieses Arzneimittels, beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich, soweit angemessen, Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikament, um die Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in den veröffentlichten Richtlinien, wie denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

In randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass zahlreiche Antihypertensiva aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern, und es kann geschlussfolgert werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die größtenteils für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste Nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität wurde regelmäßig beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken größer, so dass selbst eine geringfügige Verringerung einer schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die Reduktion des relativen Risikos durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und solche Patienten wären zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.

Einige Antihypertensiva haben geringere Blutdruckwirkungen (als Monotherapie) bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, und viele Antihypertensiva haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

AVAPRO 300 mg kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden.

Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern

AVAPRO ist indiziert zur Behandlung der diabetischen Nephropathie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck, erhöhtem Serumkreatinin und Proteinurie (>300 mg/Tag). In dieser Patientengruppe reduziert AVAPRO die Progressionsrate der Nephropathie, gemessen anhand des Auftretens einer Verdopplung des Serumkreatinins oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (Notwendigkeit einer Dialyse oder Nierentransplantation) [vgl Klinische Studien ].

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

allgemeine Überlegungen

AVAPRO kann zusammen mit anderen Antihypertonika und mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis von AVAPRO 300 mg beträgt 150 mg einmal täglich. Die Dosierung kann bei Bedarf zur Kontrolle des Blutdrucks auf eine Höchstdosis von 300 mg einmal täglich erhöht werden [siehe Klinische Studien ].

Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern

Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg einmal täglich [siehe Klinische Studien ].

Dosisanpassung bei Patienten mit Volumen- und Salzmangel

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg einmal täglich bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- oder Salzmangel (z. B. Patienten, die intensiv mit Diuretika behandelt werden oder sich einer Hämodialyse unterziehen) [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

WIE GELIEFERT

Darreichungsformen und Stärken

AVAPRO 75 mg ist eine weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung „Herz“ auf der einen Seite und „2871“ auf der anderen Seite.

AVAPRO 150 mg ist eine weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung „Herz“ auf der einen Seite und „2872“ auf der anderen Seite.

AVAPRO 300 mg ist eine weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette mit der Prägung „Herz“ auf der einen Seite und „2873“ auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

AVAPRO (Irbesartan) ist als weiße bis cremefarbene, bikonvexe, ovale Filmtablette erhältlich, die auf der einen Seite eine Herzform und auf der anderen Seite einen Code eingeprägt hat (siehe Tabelle unten). Flaschen zur Verwendungseinheit enthalten 30 oder 90 Filmtabletten wie folgt:

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Exkursionen bis 15°C–30°C (59°F–86°F) erlaubt [siehe USP kontrollierte Raumtemperatur ].

sanofi-aventis US LLC, Bridgewater, NJ 08807, EIN UNTERNEHMEN VON SANOFI. Überarbeitet: September 2021

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
Eingeschränkte Nierenfunktion [vgl WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Erfahrung mit klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung von Nebenwirkungen, die mit dem Arzneimittelkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für ungefähre Raten.

Hypertonie

AVAPRO wurde bei mehr als 4300 Patienten mit Bluthochdruck und insgesamt etwa 5000 Probanden auf Sicherheit untersucht. Diese Erfahrung umfasst 1303 Patienten, die länger als 6 Monate behandelt wurden, und 407 Patienten, die 1 Jahr oder länger behandelt wurden.

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen bei mindestens 1 % der mit AVAPRO behandelten Patienten (n = 1965) und mit einer höheren Inzidenz als Placebo (n = 641) berichtet, ausgenommen solche, die zu allgemein sind, um informativ zu sein, und solche nicht vernünftigerweise mit der Einnahme des Arzneimittels in Verbindung gebracht werden, weil sie mit der behandelten Erkrankung in Verbindung gebracht wurden oder in der behandelten Population sehr häufig sind, umfassen: Durchfall (3 % vs. 2 %), Dyspepsie/Sodbrennen (2 % vs. 1 %) und Müdigkeit (4 % gegenüber 3 %).

Die Anwendung von Irbesartan war nicht mit einer erhöhten Inzidenz von trockenem Husten verbunden, wie dies typischerweise bei der Anwendung von ACE-Hemmern der Fall ist. In placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Husten bei mit Irbesartan behandelten Patienten 2,8 % gegenüber 2,7 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern

Hyperkaliämie

In der Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) (Proteinurie ≥ 900 mg/Tag und Serum-Kreatinin im Bereich von 1,0–3,0 mg/dl) betrug der Prozentsatz der Patienten mit Kalium > 6 mEq/l 18,6 % in der AVAPRO 300 mg-Gruppe gegenüber 18,6 % 6,0 % in der Placebogruppe. Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyperkaliämie in der AVAPRO-150-mg-Gruppe betrugen 2,1 % gegenüber 0,4 % in der Placebo-Gruppe.

In IDNT waren die Nebenwirkungen ähnlich denen, die bei Patienten mit Bluthochdruck beobachtet wurden, mit Ausnahme eines erhöhten Auftretens von orthostatischen Symptomen, die häufiger in der AVAPRO 150 mg- als in der Placebo-Gruppe auftraten: Schwindel (10,2 % vs. 6,0 %), orthostatischer Schwindel (5.4 % vs. 2,7 %) und orthostatische Hypotonie (5,4 % vs. 3,2 %).

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von AVAPRO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urtikaria; Angioödem (mit Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge); anaphylaktische Reaktion einschließlich anaphylaktischer Schock; erhöhte Leberfunktionstests; Gelbsucht; Hepatitis; Hyperkaliämie; Anämie; Thrombozytopenie; erhöhter CPK; Ohrgeräusche; und Hypoglykämie bei Diabetikern.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Mittel zur Erhöhung des Serumkaliums

Die gleichzeitige Anwendung von AVAPRO mit anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, kann zu einer manchmal schweren Hyperkaliämie führen. Überwachen Sie bei solchen Patienten das Serumkalium.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Irbesartan und Lithium wurde über einen Anstieg der Lithiumkonzentrationen im Serum und eine Lithiumtoxizität berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel bei Patienten, die Irbesartan und Lithium erhalten.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)

Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika-Therapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (einschließlich Irbesartan) zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen , einschließlich möglicher akuter Niereninsuffizienz. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie regelmäßig die Nierenfunktion bei Patienten, die eine Therapie mit Irbesartan und NSAR erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Irbesartan, kann durch NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, abgeschwächt werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)

Die duale Blockade des RAS mit Angiotensinrezeptorblockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination von zwei RAS-Hemmern erhalten, erhalten keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Monotherapie. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Bei Patienten, die mit AVAPRO 150 mg und anderen Wirkstoffen, die das RAS beeinflussen, behandelt werden, sind Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte genau zu überwachen.

Verabreichen Sie Aliskiren nicht zusammen mit AVAPRO bei Patienten mit Diabetes. Vermeiden Sie die Anwendung von Aliskiren zusammen mit AVAPRO bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

WARNUNGEN

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Fötale Toxizität

AVAPRO 150 mg kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Einnahme von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fötale und neonatale Morbidität und den Tod. Das resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie AVAPRO so bald wie möglich ab [siehe Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen ].

Hypotonie bei Patienten mit Volumen- oder Salzmangel

Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, wie z. B. Patienten mit Volumen- oder Salzmangel (z. B. Patienten, die mit hochdosierten Diuretika behandelt werden), kann nach Beginn der Behandlung mit AVAPRO eine symptomatische Hypotonie auftreten. Korrigieren Sie den Volumen- oder Salzmangel vor der Verabreichung von AVAPRO 300 mg oder verwenden Sie eine niedrigere Anfangsdosis [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ].

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Veränderungen der Nierenfunktion einschließlich akutem Nierenversagen können durch Arzneimittel verursacht werden, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Patienten, deren Nierenfunktion teilweise von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängt (z. B. Patienten mit Nierenarterienstenose, chronischer Nierenerkrankung, schwerer Herzinsuffizienz oder Volumenmangel), können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein, ein akutes Nierenversagen oder den Tod zu entwickeln auf AVAPRO. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei diesen Patienten regelmäßig. Erwägen Sie das Aussetzen oder Absetzen der Therapie bei Patienten, die unter AVAPRO eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion entwickeln [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Verabreichung von Irbesartan in Dosierungen von bis zu 500/1000 mg/kg/Tag (Männer/Weibchen) an Ratten und 1000 mg/kg/Tag an Mäuse über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren wurden keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Ratten führten 500 mg/kg/Tag zu einer durchschnittlichen systemischen Exposition gegenüber Irbesartan (AUC 0–24 Stunden, gebunden plus ungebunden), die etwa 3- bzw. 11-mal höher war als die durchschnittliche systemische Exposition bei Menschen, die die maximal empfohlene Dosis beim Menschen erhielten Dosis (MRHD) von 300 mg Irbesartan/Tag, wohingegen 1000 mg/kg/Tag (nur an Frauen verabreicht) eine durchschnittliche systemische Exposition lieferten, die etwa das 21-fache der für Menschen bei der MRHD berichteten beträgt. Bei männlichen und weiblichen Mäusen führten 1000 mg/kg/Tag zu einer ungefähr 3- bzw. 5-fachen Irbesartan-Exposition gegenüber der Human-Exposition bei 300 mg/Tag.

Irbesartan war in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Mikrobentest, Ratten-Hepatozyten-DNA-Reparaturtest, V79-Säugerzellen-Vorwärts-Genmutationstest) nicht mutagen. Irbesartan war in mehreren Tests zur Induktion von Chromosomenaberrationen negativ (In-vitro-Human-Lymphozyten-Assay; In-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie).

Irbesartan hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder Paarung männlicher oder weiblicher Ratten bei oralen Dosierungen von ≤650 mg/kg/Tag, wobei die höchste Dosis eine etwa 5-fache systemische Irbesartan-Exposition (AUC 0–24 Stunden, gebunden plus ungebunden) bewirkte gefunden bei Menschen, die eine MRHD von 300 mg/Tag erhielten.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

AVAPRO kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Einnahme von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft auf das Reninangiotensin-System wirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fötale und neonatale Morbidität und den Tod [siehe Klinische Überlegungen ]. Die meisten epidemiologischen Studien, die fötale Anomalien nach Anwendung von Antihypertensiva im ersten Trimenon untersuchten, haben Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, nicht von anderen Antihypertonika unterschieden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie AVAPRO 150 mg so schnell wie möglich ab.

Alle Schwangerschaften haben unabhängig von der Arzneimittelexposition ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch erkannten Schwangerschaften bei 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Klinische Überlegungen

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryofetales Risiko

Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburt und Geburtskomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das fötale Risiko für eine intrauterine Wachstumsbeschränkung und einen intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Fetale/neonatale Nebenwirkungen

Oligohydramnion bei Schwangeren, die im zweiten und dritten Trimenon Arzneimittel anwenden, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann zu Folgendem führen: reduzierte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie , und Tod.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zu einer Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus.

Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann ein fetaler Test angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, ziehen Sie eine alternative Behandlung in Betracht. Beobachten Sie Säuglinge, die AVAPRO in der Vorgeschichte in utero ausgesetzt waren, genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie und andere Symptome einer Nierenfunktionsstörung. Bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte von AVAPRO 300 mg in utero, wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, lenken Sie die Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung. Um eine Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen, kann eine Austauschtransfusion oder Dialyse erforderlich sein.

Daten

Tierdaten

Irbesartan passiert die Plazentaschranke bei Ratten und Kaninchen. Bei weiblichen Ratten, denen Irbesartan vor der Paarung während der Trächtigkeit und Laktation in oralen Dosen von 50, 180 oder 650 mg/kg/Tag (das 1,6- bis 21,1-Fache der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, wurden die Föten am untersucht Am 20. Gestationstag zeigte sich in allen mit Irbesartan behandelten Gruppen eine erhöhte Inzidenz von Hydroureter und Nierenbeckenkavitation und/oder das Fehlen einer Nierenpapille. Subkutane Ödeme traten auch bei Feten bei mütterlichen Dosen von ≥ 180 mg/kg/Tag (5,8-fache MRHD) auf. Diese Anomalien traten auf, wenn weibliche Ratten Irbesartan vor der Paarung bis zum 20. Trächtigkeitstag erhielten, aber postnatal in derselben Studie nicht bei den Jungtieren beobachtet wurden, oder wenn Irbesartan trächtigen Ratten nur während der Organogenese (6. bis 15. Trächtigkeitstag) verabreicht wurde orale Dosen von 50 bis 450 mg/kg/Tag (bis zum 14,6-fachen der MRHD). Darüber hinaus wurden bei Jungtieren von Muttertieren, denen Irbesartan vom 15. bis zum 24. Laktationstag Irbesartan in Dosen von 50, 180 oder 650 mg/kg/Tag (bis zum 21,1-fachen der MRHD) verabreicht wurde, keine Nebenwirkungen auf die Nierenentwicklung beobachtet. Es wird angenommen, dass die beobachteten Wirkungen späte Schwangerschaftseffekte des Arzneimittels sind. Trächtige Kaninchen, denen orale Irbesartan-Dosen von 30 mg/kg/Tag (das 1,9-fache der MRHD, bezogen auf die Körperoberfläche) verabreicht wurden, erlitten eine hohe Rate an Müttersterblichkeit und Aborten. Überlebende Weibchen zeigten einen leichten Anstieg der frühen Resorptionen und einen entsprechenden Rückgang der lebenden Föten.

Bei Ratten- und Kaninchenföten war während der späten Trächtigkeit nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Irbesartan Radioaktivität vorhanden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Irbesartan in der Muttermilch, Auswirkungen auf die Milchproduktion oder den gestillten Säugling vor. Irbesartan oder ein Metabolit von Irbesartan wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden [vgl KLINISCHE PHARMAKOLOGIE ]. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf den Säugling wird die Anwendung von AVAPRO 150 mg bei stillenden Frauen nicht empfohlen.

Pädiatrische Verwendung

Irbesartan schien in einer Studie in einer Dosis von bis zu 4,5 mg/kg/Tag einmal täglich den Blutdruck bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren nicht wirksam zu senken.

AVAPRO wurde bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht.

Geriatrische Verwendung

Von 4925 Patienten, die AVAPRO in kontrollierten klinischen Studien zu Bluthochdruck erhielten, waren 911 (18,5 %) 65 Jahre und älter, während 150 (3,0 %) 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. [Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und Klinische Studien ]

ÜBERDOSIS

Es liegen keine Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Tagesdosen von 900 mg über 8 Wochen wurden jedoch gut vertragen. Die wahrscheinlichsten Manifestationen einer Überdosierung sind voraussichtlich Hypotonie und Tachykardie; Eine Bradykardie kann auch durch eine Überdosierung auftreten. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt.

Akute orale Toxizitätsstudien mit Irbesartan bei Mäusen und Ratten zeigten, dass akute tödliche Dosen über 2000 mg/kg lagen, was etwa dem 25-fachen bzw. 50-fachen der MRHD (300 mg) bezogen auf die Körperoberfläche entspricht.

KONTRAINDIKATIONEN

AVAPRO 150 mg ist kontraindiziert bei Patienten, die auf einen Bestandteil dieses Produkts überempfindlich reagieren.

Verabreichen Sie Aliskiren nicht zusammen mit AVAPRO 300 mg bei Patienten mit Diabetes.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor, der aus Angiotensin I in einer durch Angiotensin-Converting-Enzym (ACE, Kininase II) katalysierten Reaktion gebildet wird. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Komponente in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Es stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Irbesartan blockiert die vasokonstriktorischen und Aldosteron-sezernierenden Wirkungen von Angiotensin II durch selektive Bindung an den AT1-Angiotensin-II-Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebenniere). In vielen Geweben gibt es auch einen AT2-Rezeptor, der jedoch nicht an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt ist.

Irbesartan ist ein spezifischer kompetitiver Antagonist von AT1-Rezeptoren mit einer viel größeren Affinität (mehr als 8500-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor und ohne agonistische Aktivität.

Die Blockade des AT1-Rezeptors beseitigt die negative Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion, aber die resultierende erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und zirkulierendes Angiotensin II überwinden nicht die Wirkung von Irbesartan auf den Blutdruck.

Irbesartan hemmt weder ACE noch Renin noch beeinflusst es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie an der kardiovaskulären Regulierung des Blutdrucks und der Natriumhomöostase beteiligt sind.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden führten orale Einzeldosen von bis zu 300 mg Irbesartan zu einer dosisabhängigen Hemmung der pressorischen Wirkung von Angiotensin-II-Infusionen. Die Hemmung war 4 Stunden nach oralen Dosen von 150 mg oder 300 mg vollständig (100 %), und eine teilweise Hemmung wurde 24 Stunden lang aufrechterhalten (60 % und 40 % bei 300 mg bzw. 150 mg).

Bei Bluthochdruckpatienten verursacht die Hemmung des Angiotensin-II-Rezeptors nach chronischer Gabe von Irbesartan einen 1,5- bis 2-fachen Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration und einen 2- bis 3-fachen Anstieg der Plasmareninspiegel. Die Aldosteron-Plasmakonzentrationen nehmen im Allgemeinen nach der Verabreichung von Irbesartan ab, aber die Serumkaliumspiegel werden bei den empfohlenen Dosen nicht signifikant beeinflusst.

Bei Patienten mit Bluthochdruck hatten chronische orale Dosen von Irbesartan (bis zu 300 mg) keine Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate, den renalen Plasmafluss oder die Filtrationsfraktion. In Mehrfachdosisstudien bei Bluthochdruckpatienten gab es keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf Nüchtern-Triglyceride, Gesamtcholesterin oder HDL-Cholesterinkonzentrationen. Es gab keine Wirkung auf die Serum-Harnsäure während der chronischen oralen Verabreichung und keine urikosurische Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption

Die orale Resorption von Irbesartan erfolgt schnell und vollständig mit einer durchschnittlichen absoluten Bioverfügbarkeit von 60 % bis 80 %. Nach oraler Verabreichung von AVAPRO werden maximale Plasmakonzentrationen von Irbesartan 1,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Irbesartan.

Irbesartan zeigt über den therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik.

Verteilung

Irbesartan wird zu 90 % an Serumproteine (hauptsächlich Albumin und α-saures Glykoprotein) gebunden, wobei die Bindung an zelluläre Bestandteile des Blutes vernachlässigbar ist. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 53 bis 93 Liter.

Tierexperimentelle Studien weisen darauf hin, dass radioaktiv markiertes Irbesartan die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta nur schwach passiert. Irbesartan wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden.

Beseitigung

Die Gesamtplasma- und renale Clearance liegen im Bereich von 157 bis 176 ml/min bzw. 3,0 bis 3,5 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Irbesartan beträgt durchschnittlich 11 bis 15 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe wird eine begrenzte Akkumulation von Irbesartan (

Stoffwechsel

Irbesartan ist ein oral aktiver Wirkstoff, der keine Biotransformation in eine aktive Form erfordert. Irbesartan wird über Glucuronid-Konjugation und Oxidation metabolisiert. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von C-markiertem Irbesartan sind mehr als 80 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität auf unverändertes Irbesartan zurückzuführen. Der primäre zirkulierende Metabolit ist das inaktive Irbesartan-Glucuronid-Konjugat (ca. 6 %). Die verbleibenden oxidativen Metaboliten tragen nicht nennenswert zur pharmakologischen Aktivität von Irbesartan bei.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Irbesartan hauptsächlich durch CYP2C9 oxidiert wird; Metabolisierung durch CYP3A4 ist vernachlässigbar.

Ausscheidung

Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl biliär als auch renal ausgeschieden. Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin und der Rest als Irbesartan oder Irbesartan-Glucuronid im Stuhl wiedergefunden.

Spezifische Populationen

Sex

Bei gesunden älteren (65–80 Jahre) oder gesunden jungen (18–40 Jahre) Probanden wurden keine geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. In Studien mit Bluthochdruckpatienten gab es keinen geschlechtsspezifischen Unterschied in der Halbwertszeit oder Akkumulation, aber etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan wurden bei Frauen beobachtet (11 %–44 %). Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Geriatrie

Bei älteren Probanden (Alter 65–80 Jahre) ist die Eliminationshalbwertszeit von Irbesartan nicht signifikant verändert, aber die AUC- und Cmax-Werte sind etwa 20 % bis 50 % höher als bei jungen Probanden (Alter 18–40 Jahre). Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rasse/Ethnie

Bei gesunden dunkelhäutigen Probanden sind die AUC-Werte von Irbesartan etwa 25 % höher als bei Weißen; es gibt keinen Unterschied in den Cmax-Werten.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Irbesartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse nicht verändert. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich, es sei denn, ein Patient mit Nierenfunktionsstörung leidet auch unter Volumenmangel [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG ].

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird nach wiederholter oraler Gabe bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen eine signifikante Hemmung der Bildung von oxidierten Irbesartan-Metaboliten mit den bekannten Cytochrom-CYP2C9-Substraten/-Inhibitoren Sulphenazol, Tolbutamid und Nifedipin. In klinischen Studien waren die Auswirkungen einer gleichzeitigen Gabe von Irbesartan auf die Pharmakodynamik von Warfarin jedoch vernachlässigbar. Basierend auf In-vitro-Daten sind keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, deren Metabolisierung von den Cytochrom-P450-Isoenzymen 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1 oder 3A4 abhängt.

In separaten Studien mit Patienten, die Erhaltungsdosen von Warfarin, Hydrochlorothiazid oder Digoxin erhielten, hatte die Verabreichung von Irbesartan über 7 Tage keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik von Warfarin (Prothrombinzeit) oder die Pharmakokinetik von Digoxin. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Anwendung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.

Klinische Studien

Hypertonie

Die antihypertensiven Wirkungen von AVAPRO wurden in 7 placebokontrollierten 8- bis 12-wöchigen Studien bei Patienten mit einem diastolischen Ausgangsblutdruck von 95 bis 110 mmHg untersucht. Dosen von 1 bis 900 mg wurden in diese Studien eingeschlossen, um den Dosisbereich von Irbesartan vollständig zu untersuchen. Diese Studien ermöglichten den Vergleich von ein- oder zweimal täglich verabreichten Behandlungsschemata mit 150 mg/Tag, Vergleiche der Spitzen- und Talwirkungen und Vergleiche des Ansprechens nach Geschlecht, Alter und ethnischer Zugehörigkeit. Zwei der oben genannten sieben placebokontrollierten Studien untersuchten die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in Kombination.

Die 7 Studien zur Irbesartan-Monotherapie umfassten insgesamt 1915 Patienten, die randomisiert Irbesartan (1–900 mg) und 611 Patienten randomisiert Placebo erhielten. Einmal tägliche Dosen von 150 mg und 300 mg führten zu statistisch und klinisch signifikanten Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit Taleffekten (24 Stunden nach Einnahme) nach 6 bis 12 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo um etwa 8–10/ 5–6 mmHg bzw. 8–12/5–8 mmHg. Bei Dosierungen über 300 mg wurde keine weitere Wirkungssteigerung beobachtet. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen für Auswirkungen auf den systolischen und diastolischen Druck sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Abbildung 1: Placebo-subtrahierte Reduktion des SeSBP-Talspiegels; integrierte Analyse

Placebo-subtracted reduction in trough  SeSBP; integrated analysis - Illustration

Abbildung 2: Placebo-subtrahierte Reduktion des SeSBP-Talspiegels; integrierte Analyse

Placebo-subtracted reduction in trough  SeSBP; integrated analysis - Illustration

Die einmal tägliche Verabreichung therapeutischer Dosen von Irbesartan führte zu Spitzenwirkungen nach etwa 3 bis 6 Stunden und in einer Studie zur ambulanten Blutdrucküberwachung wiederum nach etwa 14 Stunden. Dies wurde sowohl bei einmal täglicher als auch bei zweimal täglicher Gabe beobachtet. Die Trough-to-Peak-Verhältnisse für die systolische und diastolische Reaktion lagen im Allgemeinen zwischen 60 % und 70 %. In einer Studie zur kontinuierlichen ambulanten Blutdrucküberwachung führte die einmal tägliche Gabe von 150 mg zu minimalen und mittleren 24-Stunden-Antworten ähnlich denen, die bei Patienten beobachtet wurden, die zweimal täglich dieselbe Gesamttagesdosis erhielten.

In kontrollierten Studien führte die Zugabe von Irbesartan zu Hydrochlorothiazid-Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg oder 25 mg zu weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkungen ähnlich denen, die mit der gleichen Irbesartan-Monotherapiedosis erreicht wurden. Auch HCTZ wirkte annähernd additiv.

Die Analyse von Alters-, Geschlechts- und ethnischen Untergruppen der Patienten zeigte, dass Männer und Frauen sowie Patienten über und unter 65 Jahren im Allgemeinen ähnliche Reaktionen zeigten. Irbesartan war bei der Senkung des Blutdrucks unabhängig von der Rasse wirksam, obwohl die Wirkung bei Schwarzen (normalerweise einer Population mit niedrigem Reninspiegel) etwas geringer war.

Die Wirkung von Irbesartan ist nach der ersten Dosis sichtbar und erreicht nach 2 Wochen nahezu die volle beobachtete Wirkung. Am Ende einer 8-wöchigen Exposition waren eine Woche nach der letzten Dosis noch etwa 2/3 der blutdrucksenkenden Wirkung vorhanden. Rebound-Hypertonie wurde nicht beobachtet. In kontrollierten Studien gab es im Wesentlichen keine Veränderung der durchschnittlichen Herzfrequenz bei mit Irbesartan behandelten Patienten.

Nephropathie bei Typ-2-Diabetikern

Die Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) war eine randomisierte, placebo- und aktivkontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studie, die weltweit an 1715 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Hypertonie (SeSBP > 135 mmHg oder SeDBP > 85 mmHg) und Nephropathie (Serum Kreatinin 1,0 bis 3,0 mg/dl bei Frauen oder 1,2 bis 3,0 mg/dl bei Männern und Proteinurie ≥900 mg/Tag). Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich AVAPRO 75 mg, Amlodipin 2,5 mg oder ein entsprechendes Placebo. Die Patienten wurden je nach Verträglichkeit auf eine Erhaltungsdosis von 300 mg AVAPRO oder 10 mg Amlodipin titriert. Zusätzliche Antihypertensiva (ausgenommen ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Kalziumkanalblocker) wurden nach Bedarf hinzugefügt, um den Blutdruckzielwert (≤135/85 oder 10 mmHg Senkung des systolischen Blutdrucks bei mehr als 160 mmHg) für Patienten in allen Gruppen zu erreichen .

Die Studienpopulation bestand zu 66,5 % aus Männern, 72,9 % unter 65 Jahren und zu 72 % aus Weißen (asiatische/pazifische Inselbewohner 5,0 %, Schwarze 13,3 %, Hispanoamerikaner 4,8 %). Der mittlere systolische und diastolische Ausgangsblutdruck im Sitzen betrug 159 mmHg bzw. 87 mmHg. Die Patienten nahmen an der Studie mit einem mittleren Serumkreatinin von 1,7 mg/dl und einer mittleren Proteinurie von 4144 mg/Tag teil.

Der erreichte mittlere Blutdruck betrug 142/77 mmHg für AVAPRO, 142/76 mmHg für Amlodipin und 145/79 mmHg für Placebo. Insgesamt erhielten 83,0 % der Patienten die Zieldosis von Irbesartan in mehr als 50 % der Fälle. Die Patienten wurden über eine mittlere Dauer von 2,6 Jahren nachbeobachtet.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Verdopplung des Serumkreatinins zu Studienbeginn, Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD; definiert durch Serumkreatinin ≥6 mg/dl, Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod . Die Behandlung mit AVAPRO 150 mg führte zu einer Risikoreduktion von 20 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,0234) (siehe Abbildung 3 und Tabelle 1). Die Behandlung mit AVAPRO 150 mg reduzierte auch das Auftreten einer anhaltenden Verdopplung des Serumkreatinins als separaten Endpunkt (33 %), hatte jedoch keine signifikante Wirkung auf ESRD allein und keine Wirkung auf die Gesamtmortalität (siehe Tabelle 1).

Abbildung 3: IDNT: Kaplan-Meier-Schätzungen des primären Endpunkts (Verdopplung des Serumkreatinins, Nierenerkrankung im Endstadium oder Gesamtmortalität)

IDNT: Kaplan-Meier Estimates of Primary  Endpoint - Illustration

Die Prozentsätze der Patienten, die im Verlauf der Studie ein Ereignis erlitten, sind in Tabelle 1 unten ersichtlich:

Der sekundäre Endpunkt der Studie war eine Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität (Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, Schlaganfall mit permanentem neurologischem Defizit, Amputation). Bei diesen Endpunkten gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Im Vergleich zu Placebo reduzierte AVAPRO 150 mg die Proteinurie signifikant um etwa 27 %, eine Wirkung, die innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Therapie offensichtlich war. AVAPRO reduzierte die Rate des Nierenfunktionsverlusts (glomeruläre Filtrationsrate), gemessen als Kehrwert der Serumkreatininkonzentration, signifikant um 18,2 %.

Tabelle 2 zeigt Ergebnisse für demografische Untergruppen. Subgruppenanalysen sind schwer zu interpretieren, und es ist nicht bekannt, ob diese Beobachtungen echte Unterschiede oder zufällige Effekte darstellen. Beim primären Endpunkt wurden die günstigen Wirkungen von AVAPRO bei Patienten beobachtet, die auch andere blutdrucksenkende Medikamente (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Kalziumkanalblocker waren nicht erlaubt), orale Antidiabetika und Lipid- senkende Mittel.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Exposition gegenüber AVAPRO während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Patientinnen sollten aufgefordert werden, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Kalium-Ergänzungen

Weisen Sie Patienten, die AVAPRO erhalten, darauf hin, keine kaliumhaltigen Kaliumpräparate oder kaliumhaltigen Salzersatzmittel ohne Rücksprache mit ihrem medizinischen Betreuer zu verwenden [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ].