Blutdruck Behandlung: Inderal 10mg, 20mg, 40mg, 80mg Propranolol Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Inderal und wie wird es angewendet?

Inderal 20 mg ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome Bluthochdruck (Hypertonie), Migräne, Brustschmerzen (Angina pectoris), Herzrhythmusstörungen und anderer Kreislauferkrankungen, zur Vorbeugung von Herzinfarkten und zur Verringerung von Migräne. Inderal 20 mg kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Inderal gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Antidysrhythmika, II, Betablocker, nichtselektive, Antianginalmittel, Antimigränemittel genannt werden.

Welche Nebenwirkungen kann Inderal haben?

Inderal kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Inderal 10 mg sind:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Inderal. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

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BEZEICHNUNG

Inderal® (Propranololhydrochlorid) ist ein synthetischer beta-adrenerger Rezeptorblocker, der chemisch als 2-Propanol, 1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, Hydrochlorid, (±)- beschrieben wird. Seine Molekular- und Strukturformeln sind:

Propranololhydrochlorid ist ein stabiler, weißer, kristalliner Feststoff, der in Wasser und Ethanol leicht löslich ist. Sein Molekulargewicht beträgt 295,80.

Inderal (Propranolol) ist als 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg und 80 mg Tabletten zur oralen Verabreichung erhältlich.

Die in Inderal (Propranolol) Tabletten enthaltenen inaktiven Inhaltsstoffe sind: Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Stearinsäure. Darüber hinaus enthalten Inderal (Propranolol) 10 mg und 80 mg Tabletten FD&C Yellow Nr. 6 und D&C Yellow Nr. 10; Inderal (Propranolol) 20 mg Tabletten enthalten FD&C Blue No. 1; Inderal (Propranolol) 40 mg Tabletten enthalten FD&C Blue Nr. 1, FD&C Yellow Nr. 6 und D&C Yellow Nr. 10; Inderal (Propranolol) 60 mg Tabletten enthalten D&C Red Nr. 30.

INDIKATIONEN

Hypertonie

Inderal ist zur Behandlung von Bluthochdruck indiziert. Es kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere einem Thiazid-Diuretikum, verwendet werden. Inderal 40 mg ist zur Behandlung von hypertensiven Notfällen nicht indiziert.

Angina Pectoris aufgrund von Koronararteriosklerose

Inderal ist indiziert, um die Häufigkeit von Angina pectoris zu verringern und die Belastungstoleranz bei Patienten mit Angina pectoris zu erhöhen.

Vorhofflimmern

Inderal 10 mg ist angezeigt, um die Kammerfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern und einer schnellen ventrikulären Reaktion zu kontrollieren.

Herzinfarkt

Inderal 40 mg ist angezeigt, um die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Patienten zu reduzieren, die die akute Phase des Myokardinfarkts überlebt haben und klinisch stabil sind.

Migräne

Inderal ist angezeigt zur Prophylaxe von häufigen Migränekopfschmerzen. Die Wirksamkeit von Propranolol bei der Behandlung eines begonnenen Migräneanfalls wurde nicht nachgewiesen, und Propranolol ist für eine solche Anwendung nicht indiziert.

Essenzieller Tremor

Inderal 40 mg ist zur Behandlung von familiärem oder erblichem essentiellem Tremor indiziert. Familiärer oder essentieller Tremor besteht aus unwillkürlichen, rhythmischen, oszillierenden Bewegungen, die normalerweise auf die oberen Gliedmaßen beschränkt sind. Es fehlt in Ruhe, tritt aber auf, wenn die Extremität gegen die Schwerkraft in einer festen Haltung oder Position gehalten wird und während aktiver Bewegung. Inderal 20mg bewirkt eine Reduktion der Tremoramplitude, aber nicht der Tremorfrequenz. Inderal 20 mg ist nicht für die Behandlung von Tremor im Zusammenhang mit Parkinson angezeigt.

Hypertrophe Subaortenstenose

Inderal 20 mg verbessert die NYHA-Funktionsklasse bei symptomatischen Patienten mit hypertropher Subaortenstenose.

Phäochromozytom

Inderal ist als Zusatz zur alpha-adrenergen Blockade angezeigt, um den Blutdruck zu kontrollieren und die Symptome von Katecholamin-sezernierenden Tumoren zu reduzieren.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Allgemein

Aufgrund der variablen Bioverfügbarkeit von Propranolol sollte die Dosis je nach Ansprechen individuell angepasst werden.

Hypertonie

Die übliche Anfangsdosis beträgt 40 mg Inderal 10 mg zweimal täglich, unabhängig davon, ob es allein oder als Zusatz zu einem Diuretikum verwendet wird. Die Dosierung kann schrittweise erhöht werden, bis eine angemessene Blutdruckkontrolle erreicht ist. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 120 mg bis 240 mg pro Tag. In einigen Fällen kann eine Dosierung von 640 mg pro Tag erforderlich sein. Die Zeit, die für ein vollständiges antihypertensives Ansprechen auf eine gegebene Dosierung benötigt wird, ist variabel und kann von einigen Tagen bis zu mehreren Wochen reichen.

Während eine zweimal tägliche Dosierung wirksam ist und eine Senkung des Blutdrucks über den ganzen Tag aufrechterhalten kann, kann es bei einigen Patienten, insbesondere wenn niedrigere Dosen angewendet werden, gegen Ende des 12-stündigen Dosierungsintervalls zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks kommen. Dies kann beurteilt werden, indem der Blutdruck gegen Ende des Dosierungsintervalls gemessen wird, um festzustellen, ob eine zufriedenstellende Kontrolle über den Tag aufrechterhalten wird. Wenn die Kontrolle nicht ausreichend ist, kann eine höhere Dosis oder eine 3-mal tägliche Therapie eine bessere Kontrolle erreichen.

Angina pectoris

Es hat sich gezeigt, dass Tagesgesamtdosen von 80 mg bis 320 mg Inderal 40 mg bei oraler Verabreichung zweimal täglich, dreimal täglich oder viermal täglich die Belastungstoleranz erhöhen und ischämische Veränderungen im EKG reduzieren. Wenn die Behandlung abgebrochen werden soll, reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen. (Sehen WARNUNGEN .)

Vorhofflimmern

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg bis 30 mg Inderal drei- oder viermal täglich vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen.

Herzinfarkt

In der Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) betrug die Anfangsdosis 40 mg dreimal täglich, mit Titration nach 1 Monat auf 60 mg bis 80 mg dreimal täglich je nach Verträglichkeit. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 180 mg bis 240 mg Inderal pro Tag in aufgeteilten Dosen. Obwohl in der BHAT ein tid-Schema und in der norwegischen Multicenter-Studie ein qid-Schema verwendet wurde, gibt es eine vernünftige Grundlage für die Verwendung von entweder tid oder bid. Therapie (vgl Pharmakodynamik und klinische Wirkungen ). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tagesdosen von mehr als 240 mg zur Vorbeugung von Herztod wurden nicht nachgewiesen. Es können jedoch höhere Dosierungen erforderlich sein, um Begleiterkrankungen wie Angina pectoris oder Bluthochdruck wirksam zu behandeln (siehe oben).

Migräne

Die Anfangsdosis beträgt 80 mg Inderal 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen. Der übliche wirksame Dosisbereich beträgt 160 mg bis 240 mg pro Tag. Die Dosierung kann schrittweise erhöht werden, um eine optimale Migräneprophylaxe zu erreichen. Wenn innerhalb von vier bis sechs Wochen nach Erreichen der Höchstdosis kein zufriedenstellendes Ansprechen erzielt wird, sollte die Therapie mit Inderal 10 mg abgebrochen werden. Es kann ratsam sein, das Medikament schrittweise über einen Zeitraum von mehreren Wochen abzusetzen.

Essenzieller Tremor

Die Anfangsdosis beträgt 40 mg Inderal 40 mg zweimal täglich. Eine optimale Reduktion des essentiellen Tremors wird normalerweise mit einer Dosis von 120 mg pro Tag erreicht. Gelegentlich kann es erforderlich sein, 240 mg bis 320 mg pro Tag zu verabreichen.

Hypertrophe Subaortenstenose

Die übliche Dosierung beträgt 20 mg bis 40 mg Inderal 80 mg drei- oder viermal täglich vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen.

Phäochromozytom

Die übliche Dosierung beträgt 60 mg Inderal 80 mg täglich in aufgeteilten Dosen für drei Tage vor der Operation als Zusatztherapie zur alpha-adrenergen Blockade. Zur Behandlung von inoperablen Tumoren beträgt die übliche Dosierung 30 mg täglich in aufgeteilten Dosen als Zusatztherapie zu einer alpha-adrenergen Blockade.

WIE GELIEFERT

Inderal ® (Propranololhydrochlorid) Tabletten

INDERAL 10 —Jede sechseckige, orangefarbene Tablette mit Bruchrille, geprägt mit einem „I“ und dem Aufdruck „INDERAL 10“, enthält 10 mg Propranololhydrochlorid, in Flaschen mit 100 ( NDC 24090) und 5.000 ( NDC 24090-421-88).

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° bis 25° C (68° bis 77° F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30° C (59° bis 86° F).

In einem gut verschlossenen Behälter gemäß USP abgeben.

INDERAL 20 —Jede sechseckige, blaue Tablette mit Bruchrille, geprägt mit einem „I“ und dem Aufdruck „INDERAL 20“, enthält 20 mg Propranololhydrochlorid, in Flaschen mit 100 ( NDC 24090-422-88).

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° bis 25° C (68° bis 77° F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30° C (59° bis 86° F).

In einem gut verschlossenen, lichtbeständigen Behälter gemäß USP abgeben.

Vor Licht schützen.

Karton verwenden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

INDERAL 40 —Jede sechseckige, grüne Tablette mit Bruchrille, geprägt mit einem „I“ und dem Aufdruck „INDERAL 40“, enthält 40 mg Propranololhydrochlorid, in Flaschen mit 100 ( NDC 24090) und 5.000 ( NDC 24090-424-88).

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° bis 25° C (68° bis 77° F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30° C (59° bis 86° F).

In einem gut verschlossenen, lichtbeständigen Behälter gemäß USP abgeben.

Vor Licht schützen.

Karton verwenden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

INDERAL 60 —Jede sechseckige, rosafarbene Tablette mit Bruchrille, geprägt mit einem „I“ und dem Aufdruck „INDERAL 60“, enthält 60 mg Propranololhydrochlorid, in Flaschen mit 100 ( NDC 24090-426-88).

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° bis 25° C (68° bis 77° F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30° C (59° bis 86° F).

In einem gut verschlossenen Behälter gemäß USP abgeben.

INDERAL 80 —Jede sechseckige, gelbe Tablette mit Bruchrille, geprägt mit einem „I“ und dem Aufdruck „INDERAL 80“, enthält 80 mg Propranololhydrochlorid, in Flaschen mit 100 ( NDC 24090-428-88).

Bei 20° bis 25° C (68° bis 77° F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30° C (59° bis 86° F). [Siehe USP Kontrollierte Raumtemperatur]

In einem gut verschlossenen Behälter gemäß USP abgeben.

Hergestellt für Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Von Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Philadelphia, PA 19101. Vermarktet und vertrieben von Akrimax Pharmaceuticals, LLC Cranford, NJ 07016. Überarbeitet am 11.10

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet, es liegen jedoch nicht genügend systematische Datenerhebungen vor, um eine Schätzung ihrer Häufigkeit zu unterstützen. Innerhalb jeder Kategorie sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades aufgeführt. Obwohl viele Nebenwirkungen leicht und vorübergehend sind, erfordern einige einen Abbruch der Therapie.

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol))

Herz-Kreislauf: kongestive Herzinsuffizienz; Hypotonie; Intensivierung des AV-Blocks; Bradykardie; thrombozytopenische Purpura; arterielle Insuffizienz, gewöhnlich vom Raynaud-Typ; Parästhesien der Hände.

Zentrales Nervensystem: Reversible mentale Depression, die zu Katatonie fortschreitet; mentale Depression, die sich durch Schlaflosigkeit, Abgeschlagenheit, Schwäche, Erschöpfung manifestiert; ein akutes reversibles Syndrom, gekennzeichnet durch Orientierungslosigkeit bezüglich Zeit und Ort, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, emotionale Labilität, leicht getrübtes Sensorium, verminderte Leistung bei Neuropsychometrie; Halluzinationen; Sehstörungen; lebhafte Träume; Leichtsinn. Tagesgesamtdosen über 160 mg (bei Verabreichung in Teildosen von jeweils mehr als 80 mg) können mit einem erhöhten Auftreten von Müdigkeit, Lethargie und lebhaften Träumen einhergehen.

Magen-Darm: Mesenterialarterienthrombose; ischämische Kolitis; Übelkeit, Erbrechen, epigastrische Beschwerden, Bauchkrämpfe, Durchfall, Verstopfung.

Allergisch: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen; Laryngospasmus und Atemnot; Pharyngitis und Agranulozytose; Fieber kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen; erythematöser Ausschlag.

Atmung: Bronchospasmus.

Hämatologisch: Agranulozytose; nichtthrombozytopenische Purpura; thrombozytopenische Purpura.

Autoimmun: In extrem seltenen Fällen wurde über systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Sonstig: Männliche Impotenz. Alopezie, LE-ähnliche Reaktionen, psoriasiforme Hautausschläge, trockene Augen und Peyronie-Krankheit wurden selten berichtet. Okulomukokutane Reaktionen der Haut, serösen Membranen und Bindehaut, die für einen Betablocker (Practolol) berichtet wurden, wurden nicht mit Propranolol in Verbindung gebracht.

Haut: Stevens-Johnson-Syndrom; toxische epidermale Nekrolyse; exfoliative Dermatitis; Erythema multiforme; Urtikaria.

Hydrochlorothiazid

Herz-Kreislauf: Orthostatische Hypotonie (kann durch Alkohol, Barbiturate oder Narkotika verschlimmert werden).

Zentrales Nervensystem: Schwindel, Schwindel, Kopfschmerzen, Xanthopsie, Parästhesien.

Magen-Darm: Bauchspeicheldrüsenentzündung; Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht); Sialadenitis; Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Magenreizung, Krämpfe, Durchfall, Verstopfung.

Überempfindlichkeit: Anaphylaktische Reaktionen; nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis); Atemnot einschließlich Pneumonitis; Fieber; Urtikaria, Hautausschlag, Purpura, Lichtempfindlichkeit.

Hämatologisch: Aplastische Anämie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Haut: Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.

Sonstig: Hyperglykämie, Glykosurie; Hyperurikämie; Muskelkrampf; die Schwäche; Unruhe; vorübergehend verschwommenes Sehen.

Bei mäßigen oder schweren Nebenwirkungen sollte die Thiazid-Dosierung reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol) )

Patienten, die katecholaminabbauende Arzneimittel wie Reserpin erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, wenn Inderide verabreicht wird. Die hinzugefügte Catecholamin-blockierende Wirkung kann eine übermäßige Verringerung der Aktivität des sympathischen Nervensystems in Ruhe hervorrufen, was zu Hypotonie, ausgeprägter Bradykardie, Schwindel, synkopalen Attacken oder orthostatischer Hypotonie führen kann.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die einen Betablocker erhalten, ein Calciumkanalblocker, insbesondere intravenöses Verapamil, verabreicht wird, da beide Wirkstoffe die myokardiale Kontraktilität oder die atrioventrikuläre Überleitung unterdrücken können. In seltenen Fällen hat die gleichzeitige intravenöse Anwendung eines Betablockers und Verapamil zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, insbesondere bei Patienten mit schwerer Kardiomyopathie, dekompensierter Herzinsuffizienz oder kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt.

Sowohl Digitalisglykoside als auch Betablocker verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und verringern die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.

Es wurde über eine Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Betarezeptorenblockern durch nichtsteroidale Antirheumatika berichtet.

Hypotonie und Herzstillstand wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Propranolol und Haloperidol berichtet.

Aluminiumhydroxid-Gel reduziert die intestinale Resorption von Propranolol erheblich.

Alkohol kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Propranolol die Plasmaspiegel von Propranolol erhöhen.

Phenytoin, Phenobarbiton und Rifampin beschleunigen die Propranolol-Clearance.

Chlorpromazin führt bei gleichzeitiger Anwendung mit Propranolol zu erhöhten Plasmaspiegeln beider Arzneimittel.

Antipyrin und Lidocain haben bei gleichzeitiger Anwendung mit Propranolol eine verringerte Clearance.

Thyroxin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Propranolol zu einer niedrigeren TS-Konzentration als erwartet führen.

Cimetidin verringert den hepatischen Metabolismus von Propranolol, wodurch die Ausscheidung verzögert und die Blutspiegel erhöht werden.

Die Clearance von Theophyllin wird reduziert, wenn es gleichzeitig mit Propranolol angewendet wird.

Hydrochlorothiazid

Thiazid-Medikamente können das Ansprechen auf Tubocurarin erhöhen.

Thiazide können die arterielle Ansprechbarkeit auf Norepinephrin verringern. Diese Verringerung reicht nicht aus, um die Wirksamkeit des pressorischen Mittels zur therapeutischen Verwendung auszuschließen.

Der Insulinbedarf bei Diabetikern kann erhöht, verringert oder unverändert sein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden oder ACTH kann sich eine Hypokaliämie entwickeln.

Arzneimittel-/Labortest-Wechselwirkungen

Hydrochlorothiazid

Thiazide können die Serum-FBI-Spiegel ohne Anzeichen einer Schilddrüsenstörung senken.

Thiazide sollten abgesetzt werden, bevor Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt werden (vgl „VORSICHTSMASSNAHMEN—Allgemein“ ).

WARNUNGEN

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol))

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, wurden mit der Verabreichung von Propranolol und Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht (s "NEBENWIRKUNGEN" ).

Herzversagen: Die sympathische Stimulation ist eine lebenswichtige Komponente, die die Kreislauffunktion bei dekompensierter Herzinsuffizienz unterstützt, und die Hemmung durch Betablockade birgt immer die potenzielle Gefahr, die myokardiale Kontraktilität weiter zu unterdrücken und eine Herzinsuffizienz auszulösen. Propranolol wirkt selektiv, ohne die inotrope Wirkung von Digitalis auf den Herzmuskel (dh die Unterstützung der Stärke der Myokardkontraktionen) aufzuheben. Bei Patienten, die bereits Digitalis erhalten, kann die positiv inotrope Wirkung von Digitalis durch die negativ inotrope Wirkung von Propranolol reduziert werden.

Patienten ohne Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte: Eine anhaltende Depression des Myokards über einen längeren Zeitraum kann in einigen Fällen zu Herzversagen führen. In seltenen Fällen wurde dies während einer Propranolol-Therapie beobachtet. Daher sollten die Patienten beim ersten Anzeichen oder Symptom einer drohenden Herzinsuffizienz vollständig digitalisiert und/oder zusätzlich mit Diuretika behandelt und das Ansprechen genau beobachtet werden: a) Wenn die Herzinsuffizienz trotz adäquater Digitalisierung und diuretischer Therapie anhält, sollte die Propranolol-Therapie abgesetzt werden (allmählich, wenn möglich); b) Wenn die Tachyarrhythmie kontrolliert wird, sollten die Patienten unter Kombinationstherapie bleiben und engmaschig überwacht werden, bis die Gefahr einer Herzinsuffizienz vorüber ist.

Nichtallergischer Bronchospasmus (z. B. chronische Bronchitis, Emphysem): PATIENTEN MIT BRONCHOSPASTISCHEN ERKRANKUNGEN SOLLTEN IM ALLGEMEINEN KEINE BETA-BLOCKER ERHALTEN . Propranolol sollte mit Vorsicht verabreicht werden, da es die durch endogene und exogene Katecholamin-Stimulation von Beta-Rezeptoren hervorgerufene Bronchodilatation blockieren kann.

Große Operation: Eine chronisch verabreichte Betablocker-Therapie sollte vor einer größeren Operation nicht routinemäßig abgesetzt werden, jedoch kann die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge Reflexstimuli zu reagieren, die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.

Diabetes und Hypoglykämie: Eine beta-adrenerge Blockade kann das Auftreten bestimmter Vorzeichen und Symptome (Pulsfrequenz- und Druckänderungen) einer akuten Hypoglykämie bei labilem insulinabhängigem Diabetes verhindern. Bei diesen Patienten kann es schwieriger sein, die Insulindosis anzupassen. Hypoglykämische Attacken können bei Patienten unter Propranolol von einem steilen Anstieg des Blutdrucks begleitet sein.

Die Propranolol-Therapie, insbesondere bei Säuglingen und Kindern, ob Diabetiker oder nicht, wurde mit Hypoglykämie in Verbindung gebracht, insbesondere während des Fastens oder zur Vorbereitung auf Operationen. Hypoglykämie wurde auch nach dieser Art von medikamentöser Therapie und längerer körperlicher Anstrengung festgestellt und trat bei Niereninsuffizienz sowohl während der Dialyse als auch sporadisch bei Patienten auf, die Propranolol erhielten.

Akuter Blutdruckanstieg ist nach Insulin-induzierter Hypoglykämie bei Patienten unter Propranolol aufgetreten.

Thyreotoxikose: Eine Betablockade kann bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren. Daher kann auf ein abruptes Absetzen von Propranolol eine Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose, einschließlich Schilddrüsensturm, folgen. Propranolol kann Schilddrüsenfunktionstests verändern, T4 erhöhen und T3 umkehren und T3 senken.

Wolff-Parkinson-White-Syndrom: Es wurden mehrere Fälle berichtet, in denen nach Propranolol die Tachykardie durch eine schwere Bradykardie ersetzt wurde, die einen bedarfsgesteuerten Schrittmacher erforderte. In einem Fall trat dies nach einer Anfangsdosis von 5 mg Propranolol auf.

Hautreaktionen: Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme und Urtikaria, wurden bei der Anwendung von Propranolol berichtet (siehe "NEBENWIRKUNGEN" ).

Hydrochlorothiazid

Thiazide sollten bei schweren Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können sich kumulative Wirkungen des Arzneimittels entwickeln.

Thiazide sollten auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können.

Thiazide können die Wirkung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärken oder verstärken. Eine Potenzierung erfolgt mit ganglionären oder peripheren adrenergischen Blockern.

Empfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auftreten. Es wurde über die Möglichkeit einer Exazerbation oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu akuter vorübergehender Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Zu den Symptomen gehören ein akuter Beginn einer verminderten Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Behandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt, müssen möglicherweise umgehend medizinische oder chirurgische Behandlungen in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

Propranololhydrochlorid (Inderal®)

Propranolol sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Inderide ist nicht zur Behandlung von hypertensiven Notfällen indiziert.

Risiko einer anaphylaktischen Reaktion Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen auf wiederholte Provokationen reagieren, entweder versehentlich, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten sprechen möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Epinephrin an, die zur Behandlung allergischer Reaktionen verwendet werden.

Hydrochlorothiazid

Alle Patienten, die eine Thiazidtherapie erhalten, sollten auf klinische Anzeichen eines Ungleichgewichts im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt, nämlich Hyponatriämie, hypochlorämische Alkalose und Hypokaliämie, überwacht werden. Serum- und Urinelektrolytbestimmungen sind besonders wichtig, wenn der Patient übermäßig erbricht oder parenterale Flüssigkeiten erhält. Auch Medikamente wie Digitalis können die Serumelektrolyte beeinflussen. Warnzeichen, unabhängig von der Ursache, sind: Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Eine Hypokaliämie kann sich entwickeln, insbesondere bei lebhafter Diurese oder wenn eine schwere Zirrhose vorliegt.

Eine Beeinträchtigung einer ausreichenden oralen Elektrolytzufuhr trägt ebenfalls zur Hypokaliämie bei. Hypokaliämie kann die Reaktion des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis (z. B. erhöhte ventrikuläre Reizbarkeit) sensibilisieren oder verstärken.

Eine Hypokaliämie kann durch die Einnahme von Kaliumpräparaten oder Nahrungsmitteln mit hohem Kaliumgehalt vermieden oder behandelt werden.

Jeder Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht und erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, außer unter außergewöhnlichen Umständen (wie bei Leber- oder Nierenerkrankungen). Bei ödematösen Patienten kann es bei heißem Wetter zu einer Verdünnungshyponatriämie kommen; Eine geeignete Therapie ist eher Wasserrestriktion als die Verabreichung von Salz, außer in seltenen Fällen, wenn die Hyponatriämie lebensbedrohlich ist. Bei tatsächlichem Salzmangel ist ein angemessener Ersatz die Therapie der Wahl.

Bei bestimmten Patienten, die eine Thiazid-Therapie erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht ausgelöst werden.

Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während der Gabe von Thiaziden manifestieren. Die antihypertensiven Wirkungen des Arzneimittels können bei Postsympathektomie-Patienten verstärkt werden.

Wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung offensichtlich wird, erwägen Sie, die diuretische Therapie auszusetzen oder abzubrechen.

Die Kalziumausscheidung wird durch Thiazide verringert. Pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten unter längerer Thiazidtherapie beobachtet. Die üblichen Komplikationen des Hyperparathyreoidismus, wie z. B. Nierensteinleiden, Knochenresorption und Magengeschwüre, wurden nicht beobachtet.

Labortests

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol) )

Erhöhte Harnstoffspiegel im Blut bei Patienten mit schwerer Herzerkrankung, erhöhte Serumtransaminase, alkalische Phosphatase, Laktatdehydrogenase.

Hydrochlorothiazid

In angemessenen Abständen sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden, um ein mögliches Elektrolytungleichgewicht festzustellen.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Kombinationen aus Propranolol und Hydrochlorothiazid wurden nicht auf ihr karzinogenes oder mutagenes Potenzial oder ihr Potenzial, die Fruchtbarkeit zu beeinträchtigen, untersucht.

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol))

In Studien zur Verabreichung über die Nahrung, in denen Mäuse und Ratten bis zu 18 Monate lang mit Propranolol in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine arzneimittelbedingte Tumorentstehung.

In einer Studie, in der sowohl männliche als auch weibliche Ratten Propranolol in ihrer Nahrung in Konzentrationen von bis zu 0,05 % ab 60 Tagen vor der Paarung und während der Trächtigkeit und Laktation für zwei Generationen ausgesetzt wurden, gab es keine Auswirkungen auf die Fertilität. Basierend auf unterschiedlichen Ergebnissen von Ames-Tests, die von verschiedenen Labors durchgeführt wurden, gibt es zweifelhafte Hinweise auf eine genotoxische Wirkung von Propranolol in Bakterien (S.typhimurium-Stamm TA 1538).

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die unter der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu etwa 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weibliche Ratten (in Dosen von bis zu etwa 100 mg/kg/Tag). Das NTP fand jedoch zweideutige Beweise für die Hepatokanzerogenität bei männlichen Mäusen.

Hydrochlorothiazid war in vitro im Ames-Bakterienmutagen-Assay (S.typhimurium-Stämme TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 und TA 1538) oder im Ovarialtest des chinesischen Hamsters (CHO) auf Chromosomenaberrationen nicht genotoxisch. Es war auch nicht in vivo genotoxisch in Assays unter Verwendung von Maus-Keimzellen-Chromosomen, chinesischen Hamster-Knochenmark-Chromosomen und dem geschlechtsgebundenen rezessiven Letal-Trait-Gen von Drosophila. Positive Testergebnisse wurden in den In-vitro-Assays CHO Sister Chromatid Exchange (Klastogenität), Maus-Lymphomzellen (Mutagenität) und Aspergillus nidulans Non-Disjunction-Assays erhalten.

Hydrochlorothiazid hatte keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität von Mäusen und Ratten beiderlei Geschlechts in Studien, in denen diese Spezies über ihre Nahrung Dosen von bis zu 100 mg/kg bzw. 4 mg/kg vor der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit ausgesetzt waren .

Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie C

Kombinationen von Propranolol und Hydrochlorothiazid wurden nicht auf Auswirkungen auf die Trächtigkeit bei Tieren untersucht. Es gibt auch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Propranolol, Hydrochlorothiazid oder Inderid bei schwangeren Frauen. Inderide sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Propranololhydrochlorid (Inderal® (Propranolol))

In einer Reihe von Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie wurde Propranolol Ratten während der Trächtigkeit und Laktation per Schlundsonde oder über das Futter verabreicht. Bei Dosen von 150 mg/kg/Tag (> das 30-fache der Propranolol-Dosis, die in der maximal empfohlenen Tagesdosis von Inderide für den Menschen enthalten ist), aber nicht bei Dosen von 80 mg/kg/Tag, war die Behandlung mit Embryotoxizität (verringerte Wurfgröße) verbunden und erhöhte Resorptionsstellen) sowie neonatale Toxizität (Todesfälle). Propranolol wurde auch (im Futter) an Kaninchen (während der Trächtigkeit und Laktation) in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag verabreicht (> das 45-fache der Propranolol-Dosis, die in der maximal empfohlenen Tagesdosis von Inderide für den Menschen enthalten ist). Es wurden keine Hinweise auf embryonale oder neonatale Toxizität festgestellt.

Bei menschlichen Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Propranolol erhielten, wurde über intrauterine Wachstumsverzögerung, kleine Plazenta und angeborene Anomalien berichtet. Neugeborene, deren Mütter bei der Geburt Propranolol erhielten, zeigten Bradykardie, Hypoglykämie und/oder Atemdepression. Angemessene Einrichtungen zur Überwachung dieser Säuglinge bei der Geburt sollten verfügbar sein.

Hydrochlorothiazid

Studien, in denen Hydrochlorothiazid trächtigen Mäusen und Ratten in Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.

Thiazide passieren die Plazentaschranke und treten im Nabelschnurblut auf. Die Anwendung von Thiaziden bei schwangeren Frauen erfordert, dass der erwartete Nutzen gegen mögliche Gefahren für den Fötus abgewogen wird. Zu diesen Gefahren zählen fötale oder neonatale Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglicherweise andere Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.

Stillende Mutter

Propranololhydrochlorid (Inderal®)

Propranolol wird in die Muttermilch ausgeschieden. Vorsicht ist geboten, wenn Inderide einer stillenden Frau verabreicht wird.

Hydrochlorothiazid

Thiazide treten in der Muttermilch auf. Wenn die Verwendung von Arzneimitteln als notwendig erachtet wird, sollte der Patient aufhören zu stillen.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Inderide schlossen keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren ein, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, um die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerzuspiegeln.

ÜBERDOSIS

Propranolol ist nicht signifikant dialysierbar. Im Falle einer Überdosierung oder einer übertriebenen Reaktion sollten die folgenden Maßnahmen ergriffen werden:

Allgemein Wenn die Einnahme kürzlich erfolgt ist oder gewesen sein könnte, den Mageninhalt entleeren und darauf achten, eine Lungenaspiration zu vermeiden.

Unterstützende Therapie : Hypotonie und Bradykardie wurden nach einer Propranolol-Überdosierung berichtet und sollten entsprechend behandelt werden. Glucagon kann starke inotrope und chronotrope Wirkungen ausüben und kann besonders nützlich sein für die Behandlung von Hypotonie oder verminderter Myokardfunktion nach einer Propranolol-Überdosis. Glucagon sollte als 50150 mcg/kg intravenös verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1-5 mg/Stunde für eine positive chronotrope Wirkung. Isoproterenol-, Dopamin- oder Phosphodiesterase-Inhibitoren können ebenfalls nützlich sein. Epinephrin kann jedoch einen unkontrollierten Bluthochdruck hervorrufen. Bradykardie kann mit Atropin oder Isoproterenol behandelt werden. Eine schwere Bradykardie kann eine vorübergehende Herzstimulation erfordern.

Das Elektrokardiogramm, der Puls, der Blutdruck, der neurologische Verhaltensstatus und das Aufnahme- und Ausgabegleichgewicht müssen überwacht werden. Isoproterenol und Aminophyllin können bei Bronchospasmus verwendet werden.

KONTRAINDIKATIONEN

Propranolol ist kontraindiziert bei 1) kardiogenem Schock; 2) Sinusbradykardie und mehr als Block ersten Grades; 3) Asthma bronchiale; und 4) bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Propranololhydrochlorid.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Allgemein

Propranolol ist ein nichtselektiver Blocker der beta-adrenergen Rezeptoren, der keine andere Aktivität im autonomen Nervensystem besitzt. Es konkurriert spezifisch mit beta-adrenergen Rezeptoragonisten um verfügbare Rezeptorstellen. Wenn der Zugang zu Beta-Rezeptorstellen durch Propranolol blockiert wird, werden die chronotropen, inotropen und vasodilatatorischen Reaktionen auf die beta-adrenerge Stimulation proportional verringert. Bei Dosierungen, die höher sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine Chinidin-ähnliche oder anästhesieähnliche Membranwirkung aus, die das Herzaktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.

Wirkmechanismus

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Propranolol ist nicht bekannt. Zu den Faktoren, die zur blutdrucksenkenden Wirkung beitragen können, gehören: (1) verringertes Herzzeitvolumen, (2) Hemmung der Reninfreisetzung durch die Nieren und (3) Verringerung des tonischen sympathischen Nervenausflusses aus vasomotorischen Zentren im Gehirn. Obwohl der periphere Gesamtwiderstand anfänglich ansteigen kann, stellt er sich bei chronischer Anwendung von Propranolol wieder auf oder unter das Niveau vor der Behandlung ein. Die Wirkungen von Propranolol auf das Plasmavolumen scheinen gering und etwas variabel zu sein.

Bei Angina pectoris reduziert Propranolol im Allgemeinen den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder gegebenen Anstrengung, indem es die Katecholamin-induzierte Erhöhung der Herzfrequenz, des systolischen Blutdrucks und der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion blockiert. Propranolol kann den Sauerstoffbedarf erhöhen, indem es die Länge der linksventrikulären Fasern, den enddiastolischen Druck und die systolische Ejektionsperiode erhöht. Der physiologische Nettoeffekt der beta-adrenergen Blockade ist normalerweise vorteilhaft und manifestiert sich während des Trainings durch verzögertes Einsetzen von Schmerzen und erhöhte Arbeitsfähigkeit.

Propranolol übt seine antiarrhythmischen Wirkungen in Konzentrationen aus, die mit einer beta-adrenergen Blockade verbunden sind, und dies scheint sein hauptsächlicher antiarrhythmischer Wirkungsmechanismus zu sein. In Dosierungen, die höher sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine Chinidin-ähnliche oder anästhesieähnliche Membranwirkung aus, die das Herzaktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.

Der Mechanismus der Antimigränewirkung von Propranolol ist nicht bekannt. Beta-adrenerge Rezeptoren wurden in den Piagefäßen des Gehirns nachgewiesen.

Der spezifische Mechanismus der Antitremor-Wirkung von Propranolol wurde nicht ermittelt, aber Beta-2-Rezeptoren (nicht kardiale) können beteiligt sein. Auch eine zentrale Wirkung ist möglich. Klinische Studien haben gezeigt, dass Inderal (Propranolol) bei übertriebenem physiologischem und essentiellem (familiärem) Tremor von Nutzen ist.

Pharmakokinetik und Arzneimittelstoffwechsel

Absorption

Propranolol ist stark lipophil und wird nach oraler Gabe fast vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einem hohen First-Pass-Metabolismus durch die Leber und im Durchschnitt erreichen nur etwa 25 % des Propranolols den systemischen Kreislauf. Maximale Plasmakonzentrationen treten etwa 1 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis auf.

Die Verabreichung proteinreicher Nahrungsmittel erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50 %, ohne dass sich die Zeit bis zur Spitzenkonzentration, die Plasmabindung, die Halbwertszeit oder die Menge des unveränderten Arzneimittels im Urin ändert.

Verteilung

Ungefähr 90 % des zirkulierenden Propranolols ist an Plasmaproteine (Albumin und Alphasäure-Glykoprotein) gebunden. Die Bindung ist enantiomerenselektiv. Das S(-)-Enantiomer wird vorzugsweise an alpha1-Glykoprotein und das R(+)-Enantiomer vorzugsweise an Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt etwa 4 Liter/kg.

Propranolol passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Propranolol wird weitgehend metabolisiert, wobei die meisten Metaboliten im Urin auftreten. Propranolol wird über drei Hauptwege metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkte Glucuronidierung. Es wurde geschätzt, dass die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtstoffwechsel 42 %, 41 % bzw. 17 % betragen, jedoch mit erheblichen Schwankungen zwischen Individuen. Die vier Hauptmetaboliten sind Propranololglucuronid, Naphthyloxymilchsäure und Glucuronsäure sowie Sulfatkonjugate von 4-Hydroxypropranolol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die aromatische Hydroxylierung von Propranolol hauptsächlich durch polymorphes CYP2D6 katalysiert wird. Die Seitenkettenoxidation wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in gewissem Umfang durch CYP2D6 vermittelt. 4-Hydroxypropranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.

Propranolol ist auch ein Substrat von CYP2C19 und ein Substrat für den intestinalen Efflux-Transporter p-Glykoprotein (p-gp). Studien deuten jedoch darauf hin, dass p-gp für die intestinale Resorption von Propranolol im üblichen therapeutischen Dosisbereich nicht dosislimitierend ist.

Bei gesunden Probanden wurde kein Unterschied zwischen schnellen CYP2D6-Metabolisierern (EMs) und langsamen Metabolisierern (PMs) in Bezug auf die orale Clearance oder Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Die partielle Clearance von 4-Hydroxypropranolol war signifikant höher und von Naphthyloxyessigsäure signifikant niedriger bei EMs als bei PMs.

Die Plasmahalbwertszeit von Propranolol beträgt 3 bis 6 Stunden.

Enantiomere

Propranolol ist ein racemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren, R(+) und S(-). Das S(-)-Enantiomer ist bei der Blockierung von beta-adrenergen Rezeptoren etwa 100-mal stärker als das R(+)-Enantiomer. Bei normalen Probanden, die orale Dosen von racemischem Propranolol erhielten, überstiegen die Konzentrationen des S(-)-Enantiomers die des R(+)-Enantiomers um 40-90 % als Folge des stereoselektiven hepatischen Metabolismus. Die Clearance des pharmakologisch aktiven S(-)-Propranolols ist nach intravenöser und oraler Gabe geringer als die von R(+)-Propranolol.

Besondere Populationen

Geriatrie

In einer Studie mit 12 älteren (62-79 Jahre) und 12 jungen (25-33 Jahre) gesunden Probanden war die Clearance des S(-)-Enantiomers von Propranolol bei älteren Menschen verringert. Außerdem war die Halbwertszeit sowohl von R(+)- als auch von S(-)-Propranolol bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten verlängert (11 Stunden gegenüber 5 Stunden).

Die Clearance von Propranolol wird mit zunehmendem Alter aufgrund der Abnahme der Oxidationskapazität (Ringoxidation und Seitenkettenoxidation) reduziert. Die Konjugationskapazität bleibt unverändert. In einer Studie mit 32 Patienten im Alter von 30 bis 84 Jahren, die eine Einzeldosis von 20 mg Propranolol erhielten, wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Alter und der partiellen metabolischen Clearance von 4-Hydroxypropranolol (40HP-Ring-Oxidation) und Naphthoxymilchsäure (NLA- Seitenkettenoxidation). Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der partiellen metabolischen Clearance von Propranololglucuronid (PPLG-Konjugation) gefunden.

Geschlecht

In einer Studie an 9 gesunden Frauen und 12 gesunden Männern beeinflusste weder die Gabe von Testosteron noch der regelmäßige Verlauf des Menstruationszyklus die Plasmabindung der Propranolol-Enantiomere. Im Gegensatz dazu kam es nach Behandlung mit Ethinylestradiol zu einer signifikanten, wenn auch nicht enantioselektiven Verringerung der Bindung von Propranolol. Diese Ergebnisse stimmen nicht mit einer anderen Studie überein, in der die Verabreichung von Testosteroncypionat die stimulierende Rolle dieses Hormons auf den Propranololstoffwechsel bestätigte und zu dem Schluss kam, dass die Clearance von Propranolol bei Männern von den zirkulierenden Testosteronkonzentrationen abhängt. Bei Frauen zeigte keine der metabolischen Clearances für Propranolol einen signifikanten Zusammenhang mit Östradiol oder Testosteron.

Wettrennen

Eine Studie, die an 12 kaukasischen und 13 afroamerikanischen männlichen Probanden durchgeführt wurde, die Propranolol einnahmen, zeigte, dass die Clearance von R(+)- und S(-)-Propranolol im Steady State bei Afroamerikanern um etwa 76 % bzw. 53 % höher war als bei Kaukasiern.

Chinesische Probanden hatten im Vergleich zu Kaukasiern einen größeren Anteil (18 % bis 45 % höher) an ungebundenem Propranolol im Plasma, was mit einer niedrigeren Plasmakonzentration von alpha1-saurem Glykoprotein verbunden war.

Niereninsuffizienz

In einer Studie, die an 5 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, 6 Patienten mit regelmäßiger Dialyse und 5 gesunden Probanden durchgeführt wurde, die eine orale Einzeldosis von 40 mg Propranolol erhielten, waren die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Propranolol in der Gruppe mit chronischer Niereninsuffizienz waren 2- bis 3-mal höher (161±41 ng/ml) als diejenigen, die bei Dialysepatienten (47±9 ng/ml) und bei gesunden Probanden (26±1 ng/ml) beobachtet wurden. Die Plasmaclearance von Propranolol war auch bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verringert.

Studien haben über eine verzögerte Resorptionsrate und eine verkürzte Halbwertszeit von Propranolol bei Patienten mit Nierenversagen unterschiedlichen Schweregrades berichtet. Trotz dieser kürzeren Plasmahalbwertszeit waren die Spitzenplasmaspiegel von Propranolol bei diesen Patienten 3- bis 4-mal höher und die Gesamtplasmaspiegel der Metaboliten bis zu 3-mal höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion.

Chronisches Nierenversagen wurde mit einer Verringerung des Arzneimittelstoffwechsels durch Herunterregulierung der hepatischen Cytochrom-P450-Aktivität in Verbindung gebracht, was zu einer geringeren „First-pass“-Clearance führte.

Propranolol ist nicht signifikant dialysierbar.

Leberinsuffizienz

Propranolol wird weitgehend von der Leber metabolisiert. In einer Studie, die an 7 Patienten mit Zirrhose und 9 gesunden Probanden durchgeführt wurde, die 80 mg Propranolol oral alle 8 Stunden für 7 Dosen erhielten, war die Steady-State-Konzentration von ungebundenem Propranolol bei Patienten mit Zirrhose im Vergleich zu Kontrollen um das 3-Fache erhöht. Bei Zirrhose erhöhte sich die Halbwertszeit auf 11 Stunden im Vergleich zu 4 Stunden (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Wechselwirkungen mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P-450-Enzymen Da der Metabolismus von Propranolol mehrere Wege im Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, 1A2, 2C19) umfasst, ist die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die metabolisiert werden oder die Aktivität beeinflussen (Induktion oder Hemmung) eines oder mehrerer dieser Signalwege kann zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führen (vgl WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN unter VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Substrate oder Inhibitoren von CYP2D6

Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können durch gleichzeitige Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP2D6 wie Amiodaron, Cimetidin, Delavudin, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin und Ritonavir erhöht werden. Weder mit Ranitidin noch mit Lansoprazol wurden Wechselwirkungen beobachtet.

Substrate oder Inhibitoren von CYP1A2

Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können durch gleichzeitige Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP1A2 wie Imipramin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Fluvoxamin, Isoniazid, Ritonavir, Theophyllin, Zileuton, Zolmitriptan und Rizatriptan erhöht werden.

Substrate oder Inhibitoren von CYP2C19

Blutspiegel und/oder Toxizität von Propranolol können durch gleichzeitige Verabreichung mit Substraten oder Inhibitoren von CYP2C19 wie Fluconazol, Cimetidin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Tenioposid und Tolbutamid erhöht werden. Es wurde keine Wechselwirkung mit Omeprazol beobachtet.

Induktoren des hepatischen Arzneimittelstoffwechsels

Die Blutspiegel von Propranolol können durch gleichzeitige Verabreichung mit Induktoren wie Rifampin, Ethanol, Phenytoin und Phenobarbital gesenkt werden. Zigarettenrauchen induziert auch den hepatischen Metabolismus und erhöht nachweislich die Clearance von Propranolol um bis zu 77 %, was zu verringerten Plasmakonzentrationen führt.

Herz-Kreislauf-Medikamente Antiarrhythmika

Die AUC von Propafenon wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol um mehr als 200 % erhöht.

Der Metabolismus von Propranolol wird durch die gleichzeitige Gabe von Chinidin reduziert, was zu einer zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem stärkeren Grad an klinischer Beta-Blockade führt.

Der Metabolismus von Lidocain wird durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol gehemmt, was zu einem Anstieg der Lidocainkonzentration um 25 % führt.

Kalziumkanalblocker

Die mittlere Cmax und AUC von Propranolol werden bei gleichzeitiger Gabe von Nisoldipin um 50 % bzw. 30 % und bei gleichzeitiger Gabe von Nicardipin um 80 % bzw. 47 % erhöht.

Die mittlere Cmax und AUC von Nifedipin werden durch die gleichzeitige Gabe von Propranolol um 64 % bzw. 79 % erhöht.

Propranolol beeinflusst die Pharmakokinetik von Verapamil und Norverapamil nicht. Verapamil beeinflusst die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.

Nicht-kardiovaskuläre Medikamente

Migräne-Medikamente

Die Verabreichung von Zolmitriptan oder Rizatriptan zusammen mit Propranolol führte zu erhöhten Konzentrationen von Zolmitriptan (AUC stieg um 56 % und Cmax um 37 %) oder Rizatriptan (die AUC und Cmax stiegen um 67 % bzw. 75 %).

Theophyllin

Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin mit Propranolol verringert die orale Clearance von Theophyllin um 30 % bis 52 %.

Benzodiazepine

Propranolol kann den Metabolismus von Diazepam hemmen, was zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und seinen Metaboliten führt. Diazepam verändert die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.

Die Pharmakokinetik von Oxazepam, Triazolam, Lorazepam und Alprazolam wird durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol nicht beeinflusst.

Neuroleptika

Die gleichzeitige Anwendung von Propranolol mit Langzeitwirkung in Dosen von 160 mg/Tag oder mehr führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Thioridazin im Bereich von 55 % bis 369 % und erhöhten Konzentrationen des Thioridazin-Metaboliten (Mesoridazin) im Bereich von 33 % bis 209 %.

Die gleichzeitige Verabreichung von Chlorpromazin mit Propranolol führte zu einem Anstieg des Propranolol-Plasmaspiegels um 70 %.

Medikamente gegen Geschwüre

Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Cimetidin, einem unspezifischen CYP450-Inhibitor, erhöhte die AUC und Cmax von Propranolol um 46 % bzw. 35 %. Die gleichzeitige Anwendung mit Aluminiumhydroxid-Gel (1200 mg) kann zu einer Abnahme der Propranolol-Konzentration führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid mit dem langwirksamen Propranolol hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Propranolol.

Lipidsenkende Medikamente

Die gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin oder Colestipol mit Propranolol führte zu einer bis zu 50 %igen Abnahme der Propranolol-Konzentration.

Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Lovastatin oder Pravastatin verringerte die AUC beider Arzneimittel um 18 % bis 23 %, veränderte jedoch nicht ihre Pharmakodynamik. Propranolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin.

Warfarin

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol und Warfarin die Bioverfügbarkeit von Warfarin erhöht und die Prothrombinzeit verlängert.

Alkohol

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol kann die Plasmaspiegel von Propranolol erhöhen.

Pharmakodynamik und klinische Wirkungen

Hypertonie

In einer retrospektiven, unkontrollierten Studie erhielten 107 Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von 110 bis 150 mmHg Propranolol 120 mg 3-mal täglich für mindestens 6 Monate zusätzlich zu Diuretika und Kalium, jedoch ohne andere blutdrucksenkende Mittel. Propranolol trug zur Kontrolle des diastolischen Blutdrucks bei, aber das Ausmaß der Wirkung von Propranolol auf den Blutdruck kann nicht festgestellt werden.

Angina pectoris

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 32 Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von 32 bis 69 Jahren mit stabiler Angina pectoris wurde Propranolol 100 mg 3-mal täglich über 4 Wochen verabreicht und erwies sich als wirksamer als Placebo bei der Verringerung der Angina-Rate Episoden und bei der Verlängerung der Gesamtübungszeit.

Vorhofflimmern

In einem Bericht zur Untersuchung der langfristigen (5-22 Monate) Wirksamkeit von Propranolol erhielten 10 Patienten im Alter von 27 bis 80 Jahren mit Vorhofflimmern und einer Kammerfrequenz von >120 Schlägen pro Minute trotz Digitalis Propranolol bis zu 30 mg dreimal täglich. Sieben Patienten ( 70 %) erreichten eine Reduktion der ventrikulären Frequenz auf

Herzinfarkt

Die Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) war eine vom National Heart, Lung and Blood Institute gesponserte, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die in 31 US-Zentren (plus einem in Kanada) mit 3.837 Personen ohne Vorgeschichte durchgeführt wurde schwere dekompensierte Herzinsuffizienz oder Vorliegen einer kürzlich aufgetretenen Herzinsuffizienz; bestimmte Leitungsfehler; Angina pectoris seit Infarkt, die die akute Phase des Myokardinfarkts überlebt hatten. Propranolol wurde entweder mit 60 oder 80 mg dreimal täglich verabreicht, basierend auf den Blutspiegeln, die während einer anfänglichen Studie mit 40 mg dreimal täglich erreicht wurden. Die Therapie mit Inderal (Propranolol), die 5 bis 21 Tage nach dem Infarkt begonnen wurde, reduzierte nachweislich die Gesamtmortalität bis zu 39 Monaten längste Nachbeobachtungszeit. Dies war vor allem auf eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität zurückzuführen. Die Schutzwirkung von Inderal (Propranolol) war unabhängig von Alter, Geschlecht oder Ort des Infarkts konsistent. Im Vergleich zu Placebo wurde die Gesamtsterblichkeit nach 12 Monaten um 39 % und über einen durchschnittlichen Nachbeobachtungszeitraum von 25 Monaten um 26 % reduziert. Die norwegische multizentrische Studie, in der Propranolol mit 40 mg 4-mal täglich verabreicht wurde, ergab Gesamtergebnisse, die die Ergebnisse des BHAT stützen.

Obwohl in den klinischen Studien entweder 3- oder 4-mal täglich verabreicht wurde, bieten klinische, pharmakologische und pharmakokinetische Daten eine vernünftige Grundlage für die Schlussfolgerung, dass eine 2-mal täglich verabreichte Dosis von Propranolol für die Behandlung von Postinfarktpatienten angemessen sein sollte.

Migräne

In einer 34-wöchigen, placebokontrollierten Crossover-Studie zur Dosisfindung über 4 Perioden mit einer doppelblinden, randomisierten Behandlungssequenz erhielten 62 Patienten mit Migräne 20 bis 80 mg Propranolol 3- oder 4-mal täglich. Der Kopfschmerzeinheitsindex, der sich aus der Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen und der damit verbundenen Schwere der Kopfschmerzen zusammensetzt, war bei Patienten, die Propranolol erhielten, im Vergleich zu Patienten unter Placebo signifikant reduziert.

Essenzieller Tremor

In einer zweiwöchigen, doppelblinden, parallelen, placebokontrollierten Studie an 9 Patienten mit essentiellem oder familiärem Tremor reduzierte Propranolol in einer nach Bedarf titrierten Dosis von 40–80 mg dreimal täglich die Tremorschwere im Vergleich zu Placebo.

Hypertrophe Subaortenstenose

In einer unkontrollierten Serie von 13 Patienten mit Symptomen der New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 oder 3 und hypertropher Subaortenstenose, die bei der Herzkatheteruntersuchung diagnostiziert wurde, wurde orales Propranolol 40–80 mg dreimal täglich verabreicht und die Patienten wurden bis zu 17 Monate lang beobachtet. Propranolol war bei den meisten Patienten mit einer verbesserten NYHA-Klasse verbunden.

Phäochromozytom

In einer unkontrollierten Serie von 3 Patienten mit Norepinephrin-sezernierendem Phäochromozytom, die mit einem alpha-adrenergen Blocker (Prazosin) vorbehandelt waren, führte die perioperative Anwendung von Propranolol in Dosen von 40-80 mg dreimal täglich zu einer symptomatischen Blutdruckkontrolle.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

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