Isoptin Sr 120mg, 240mg Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Isoptin und wie wird es angewendet?

Isoptin ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Brustschmerzen (Angina pectoris), Bluthochdruck (Hypertonie) und bestimmten Herzrhythmusstörungen. Isoptin kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Welche Nebenwirkungen kann Isoptin haben?

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Isoptin gehören:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Isoptin. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

BEZEICHNUNG

ISOPTIN® SR (Verapamilhydrochlorid) ist ein Calcium-Ionen-Influx-Inhibitor (Slow-Channel-Blocker oder Calcium-Ionen-Antagonist). ISOPTIN SR 240 mg ist zur oralen Verabreichung als hellgrüne, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchrille mit 240 mg Verapamilhydrochlorid, als hellrosa, ovale Filmtabletten mit Bruchkerbe mit 180 mg Verapamilhydrochlorid und als hellviolett erhältlich , ovale Filmtabletten mit 120 mg Verapamilhydrochlorid. Die Tabletten sind für eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels im Magen-Darm-Trakt bestimmt, die Eigenschaften der verzögerten Freisetzung werden nicht verändert, wenn die Tablette in zwei Hälften geteilt wird.

Die Strukturformel von Verapamil-HCl ist unten angegeben

C27H38N2O4·HCl............. MW 491,08

Benzolacetronitril, α-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochlorid

Verapamil HCl ist ein fast weißes, kristallines Pulver, praktisch geruchlos, mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Chloroform und Methanol löslich. Verapamil HCl ist chemisch nicht mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln verwandt.

Zusätzlich zu Verapamil-HCl enthält die Tablette ISOPTIN SR 240 mg die folgenden Inhaltsstoffe: Alginat, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Talk und Titandioxid. Im Folgenden sind die Farbzusätze pro Tablettenstärke aufgeführt:

INDIKATIONEN

ISOPTIN SR (Verapamil-HCl) ist zur Behandlung von essentieller Hypertonie indiziert.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Essentielle Hypertonie

Die Dosis von ISOPTIN SR 120 mg sollte durch Titration individuell angepasst werden und das Arzneimittel sollte mit Nahrung verabreicht werden. Beginnen Sie die Therapie mit 180 mg Verapamil-HCl mit verzögerter Freisetzung, ISOPTIN SR, gegeben am Morgen. Niedrigere Anfangsdosen von 120 mg pro Tag können bei Patienten gerechtfertigt sein, die möglicherweise verstärkt auf Verapamil ansprechen (z. B. ältere oder kleine Menschen usw.). Die Auftitration sollte auf der Grundlage der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit erfolgen, die wöchentlich und etwa 24 Stunden nach der vorherigen Dosis evaluiert werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von ISOPTIN SR zeigt sich innerhalb der ersten Therapiewoche.

Wenn mit 180 mg ISOPTIN SR 240 mg keine ausreichende Wirkung erzielt wird, kann die Dosis wie folgt nach oben titriert werden:

Beim Wechsel von ISOPTIN mit sofortiger Freisetzung zu ISOPTIN SR kann die tägliche Gesamtdosis in Milligramm gleich bleiben.

WIE GELIEFERT

ISOPTIN® SR 240 mg Die Tabletten sind als hellgrüne, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchrille erhältlich, die 240 mg Verapamilhydrochlorid enthalten. Die Tablette ist auf der einen Seite mit „pp“ und auf der anderen Seite mit „ST“ geprägt. ISOPTIN® SR 180 mg Tabletten sind als hellrosa, ovale Filmtabletten mit Bruchrille erhältlich, die 180 mg Verapamilhydrochlorid enthalten. Die Tablette ist auf der einen Seite mit „pp“ und auf der anderen Seite mit „SK“ geprägt. Die ISOPTIN® SR 120 mg Tabletten sind als hellviolette, ovale Filmtabletten mit 120 mg Verapamilhydrochlorid erhältlich. Die Tablette ist auf der einen Seite mit „p“ und auf der anderen Seite mit „SC“ geprägt.

240mg (hellgrün)- 100er Flasche- NDC # 10631-490-01 Flasche 500- NDC # 10631-490-05 180mg (hellrosa)- 100er Flasche- NDC Nr. 10631-489-01 120mg (hellviolett)- 100er Flasche- NDC Nr. 10631-488-01

Lagerung

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Exkursionen zulässig bis 15 °–30 ° C (59 °– 86 ° F) [siehe USP kontrollierte Raumtemperatur ].

Vor Licht und Feuchtigkeit schützen.

In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP abgeben.

Sie können Nebenwirkungen der FDA unter melden 1-800-FDA-1088.

Hergestellt von: Halo Pharmaceutical Inc. Whippany, NJ 07981, USA. Hergestellt für: Ranbaxy Laboratories Inc. Jacksonville, FL 32257 USA. Oktober 2011

NEBENWIRKUNGEN

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind gelegentlich, wenn eine Verapamil-Therapie mit einer Aufwärtstitration der Dosis innerhalb der empfohlenen Einzel- und Gesamttagesdosis eingeleitet wird. Sehen WARNUNGEN zur Diskussion von Herzinsuffizienz, Hypotonie, erhöhten Leberenzymen, AV-Block und schneller ventrikulärer Reaktion. Ein reversibler (nach Absetzen von Verapamil), nicht-obstruktiver, paralytischer Ileus wurde selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Verapamil berichtet. Die folgenden Reaktionen auf oral verabreichtes Verapamil traten mit einer Häufigkeit von mehr als 1,0 % oder mit geringeren Häufigkeiten auf, schienen jedoch in klinischen Studien mit 4.954 Patienten eindeutig arzneimittelbedingt zu sein.

Erhöhte Leberenzyme

(sehen WARNUNGEN )

In klinischen Studien zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion bei digitalisierten Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern traten bei 15 % der Patienten ventrikuläre Frequenzen unter 50/min im Ruhezustand und bei 5 % der Patienten eine asymptomatische Hypotonie auf.

Die folgenden Reaktionen, die bei 1,0 % oder weniger der Patienten berichtet wurden, traten unter Bedingungen auf (offene Studien, Marketingerfahrung), bei denen ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist; Sie werden aufgelistet, um den Arzt auf einen möglichen Zusammenhang aufmerksam zu machen.

Herz-Kreislauf: Angina pectoris, atrioventrikuläre Dissoziation, Brustschmerzen, Claudicatio, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Purpura (Vaskulitis), Synkope.

Verdauungstrakt: Durchfall, Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden, Zahnfleischhyperplasie.

Hämisch und lymphatisch: Ekchymose oder Blutergüsse.

Nervöses System: Schlaganfall, Verwirrung, Gleichgewichtsstörungen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Parasthesie, psychotische Symptome, Zittern, Somnolenz, extrapyramidale Symptome.

Haut: Arthralgie und Hautausschlag, Exanthem, Haarausfall, Hyperkeratose, Makulae, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen, Tinnitus.

Urogenital: Gynäkomastie, Impotenz, Galaktorrhö/Hyperprolaktinämie, vermehrtes Wasserlassen, unregelmäßige Menstruation.

Behandlung akuter kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Häufigkeit therapiebedürftiger kardiovaskulärer Nebenwirkungen ist selten, daher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit deren Behandlung vor. Wenn nach oraler Verabreichung von Verapamil eine schwere Hypotonie oder ein vollständiger AV-Block auftritt, sollten sofort geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden, z ). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) sollten alpha-adrenerge Wirkstoffe (Phenylephrin-HCl, Metaraminolbitartrat oder Methoxamin-HCl) zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks eingesetzt und Isoproterenol und Noradrenalin vermieden werden. Wenn eine weitere Unterstützung erforderlich ist, kann (Dopamin-HCl oder Dobutamin-HCl) verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation und dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Hypotonie und Bradyarrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Telethromycin, ein Antibiotikum aus der Klasse der Ketolid-Antibiotika, erhielten.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind, in Kombination mit Verapamil wurde mit Berichten über Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.

Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Verapamil mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 2,5-fachen Simvastatin-Exposition gegenüber der alleinigen Gabe von Simvastatin. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten unter Verapamil auf 10 mg täglich. Begrenzen Sie die Tagesdosis von Lovastatin auf 40 mg. Niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Atorvastatin) können erforderlich sein, da Verapamil die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Clonidin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Verapamil wurde über eine Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Schrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil und Clonidin erhalten.

Cytochrom-Induktoren/Inhibitoren

In-vitro-Stoffwechselstudien weisen darauf hin, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Es wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ritonavir) berichtet, die zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Verapamil führten, während Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin) zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Verapamil führten. Daher sollten Patienten auf Arzneimittelwechselwirkungen überwacht werden .

Aspirin

In einigen wenigen gemeldeten Fällen führte die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit Aspirin zu einer stärkeren Verlängerung der Blutungszeit als bei Aspirin allein.

Grapefruitsaft

Die Einnahme von Grapefruitsaft kann den Wirkstoffspiegel von Verapamil erhöhen.

Betablocker

Die gleichzeitige Therapie mit Betablockern und Verapamil kann zu zusätzlichen negativen Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Überleitung und/oder die Kontraktilität des Herzens führen. Die Kombination von Verapamil mit verzögerter Freisetzung und Betarezeptorenblockern wurde nicht untersucht. Es liegen jedoch Berichte über übermäßige Bradykardie und AV-Block, einschließlich komplettem Herzblock, vor, wenn die Kombination zur Behandlung von Bluthochdruck angewendet wurde. Bei Bluthochdruckpatienten können die Risiken einer Kombinationstherapie den potenziellen Nutzen überwiegen. Die Kombination sollte nur mit Vorsicht und engmaschiger Überwachung angewendet werden.

Asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/min) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher wurde bei einem Patienten beobachtet, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem beta-adrenergen Blocker) und oralem Verapamil erhielt.

Eine Abnahme der Metoprolol- und Propranolol-Clearance wurde beobachtet, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig mit Verapamil verabreicht wurden. Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Atenolol wurde eine unterschiedliche Wirkung beobachtet.

Digitalis

Die klinische Anwendung von Verapamil bei digitalisierten Patienten hat gezeigt, dass die Kombination gut vertragen wird, wenn die Digoxin-Dosen richtig angepasst werden. Eine chronische Behandlung mit Verapamil kann die Digoxinspiegel im Serum während der ersten Therapiewoche um 50 bis 75 % erhöhen, was zu einer Digitalis-Toxizität führen kann. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist der Einfluss von Verapamil auf die Kinetik von Digoxin verstärkt. Verapamil kann die Gesamtkörperclearance und die extrarenale Clearance von Digitoxin um 27 % bzw. 29 % reduzieren. Erhaltungs- und Digitalisierungsdosen sollten reduziert werden, wenn Verapamil verabreicht wird, und der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, um eine Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden. Bei Verdacht auf Überdigitalisierung sollte die Tagesdosis von Digitalis reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden. Nach Absetzen von ISOPTIN (Verapamil-HCl) sollte der Patient erneut untersucht werden, um eine Unterdigitalisierung zu vermeiden.

Antihypertensive Mittel

Verapamil, das gleichzeitig mit oralen Antihypertensiva (z. B. Vasodilatatoren, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Diuretika, Betablockern) verabreicht wird, hat normalerweise eine zusätzliche Wirkung auf die Senkung des Blutdrucks. Patienten, die diese Kombinationen erhalten, sollten angemessen überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die alpha-adrenerge Funktion abschwächen, mit Verapamil kann bei manchen Patienten zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Ein solcher Effekt wurde in einer Studie nach gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Prazosin beobachtet.

Antiarrhythmika

Disopyramid

Bis Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Verapamil und Disopyramidphosphat vorliegen, sollte Disopyramid nicht innerhalb von 48 Stunden vor oder 24 Stunden nach der Verabreichung von Verapamil verabreicht werden.

Flecainid

Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Flecainid und Verapamil additive Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, AV-Überleitung und Repolarisation haben kann. Die gleichzeitige Therapie mit Flecainid und Verapamil kann zu einem zusätzlichen negativ inotropen Effekt und einer Verlängerung der atrioventrikulären Überleitung führen.

Chinidin

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) führte die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Chinidin zu einer signifikanten Hypotonie. Bis weitere Daten vorliegen, sollte eine kombinierte Therapie mit Verapamil und Chinidin bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie wahrscheinlich vermieden werden.

Die elektrophysiologischen Wirkungen von Chinidin und Verapamil auf die AV-Überleitung wurden bei 8 Patienten untersucht. Verapamil wirkte den Wirkungen von Chinidin auf die AV-Überleitung signifikant entgegen. Es wurde über erhöhte Chinidinspiegel während einer Verapamil-Therapie berichtet.

Nitrate

Verapamil wurde gleichzeitig mit kurz- und langwirksamen Nitraten ohne unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen verabreicht. Das pharmakologische Profil beider Arzneimittel und die klinische Erfahrung deuten auf vorteilhafte Wechselwirkungen hin.

Sonstiges

Alkohol

Es wurde festgestellt, dass Verapamil die Ethanolausscheidung signifikant hemmt, was zu erhöhten Ethanolkonzentrationen im Blut führt, die die berauschende Wirkung von Alkohol verlängern können. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE , Pharmakokinetik und Stoffwechsel ).

Cimetidin

Die Wechselwirkung zwischen Cimetidin und chronisch verabreichtem Verapamil wurde nicht untersucht. In Akutstudien an gesunden Probanden wurden unterschiedliche Ergebnisse zur Clearance erhalten; Die Clearance von Verapamil war entweder reduziert oder unverändert.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verapamil-Lithium-Therapie wurde über eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Lithium (Neurotoxizität) berichtet; Es wurde beobachtet, dass die Lithiumspiegel manchmal anstiegen, manchmal abnahmen und manchmal unverändert blieben. Patienten, die beide Arzneimittel erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden.

Carbamazepin

Verapamil kann die Carbamazepin-Konzentration während einer Kombinationstherapie erhöhen. Dies kann Carbamazepin-Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel hervorrufen.

Rifampin

Die Therapie mit Rifampin kann die Bioverfügbarkeit von oralem Verapamil deutlich verringern.

Phenobarbital

Eine Therapie mit Phenobarbital kann die Verapamil-Clearance erhöhen.

Cyclosporin

Eine Therapie mit Verapamil kann die Serumspiegel von Cyclosporin erhöhen.

Theophyllin

Eine Therapie mit Verapamil kann die Clearance hemmen und die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen.

Inhalationsanästhetika

Tierexperimente haben gezeigt, dass Inhalationsanästhetika die kardiovaskuläre Aktivität dämpfen, indem sie die Einwärtsbewegung von Calciumionen verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Inhalationsanästhetika und Calciumantagonisten wie Verapamil jeweils sorgfältig titriert werden, um eine übermäßige kardiovaskuläre Depression zu vermeiden.

Neuromuskuläre Blocker

Klinische Daten und Tierstudien deuten darauf hin, dass Verapamil die Aktivität von neuromuskulären Blockern (Curare-ähnlich und depolarisierend) potenzieren kann. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamil und/oder die Dosis des neuromuskulären Blockers zu verringern, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.

WARNUNGEN

Herzfehler

Verapamil hat eine negativ inotrope Wirkung, die bei den meisten Patienten durch seine Eigenschaften zur Verringerung der Nachlast (verringerter systemischer Gefäßwiderstand) kompensiert wird, ohne dass es zu einer Beeinträchtigung der ventrikulären Leistung kommt. In der klinischen Erfahrung mit 4.954 Patienten entwickelten 87 (1,8 %) eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. B. Ejektionsfraktion von weniger als 30 % oder mittelschweren bis schweren Symptomen einer Herzinsuffizienz) und bei Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion jeglichen Grades vermieden werden, wenn sie einen Betablocker erhalten (siehe Abschnitt 4.4). WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ). Patienten mit leichter ventrikulärer Dysfunktion sollten, wenn möglich, vor der Behandlung mit Verapamil mit optimalen Dosen von Digitalis und/oder Diuretika kontrolliert werden (Wechselwirkungen mit Digoxin beachten unter: VORSICHTSMASSNAHMEN).

Hypotonie

Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von Verapamil zu einem Abfall des Blutdrucks unter Normalwerte führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann. Die Inzidenz von Hypotonie, die bei 4.954 an klinischen Studien teilnehmenden Patienten beobachtet wurde, betrug 2,5 %. Bei Bluthochdruckpatienten ist ein Abfall des Blutdrucks unter den Normalwert ungewöhnlich. Kipptischtest (60 Grad) war nicht in der Lage, eine orthostatische Hypotonie zu induzieren.

Erhöhte Leberenzyme

Erhöhungen der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurden berichtet. Solche Erhöhungen waren manchmal vorübergehend und können sogar bei fortgesetzter Behandlung mit Verapamil verschwinden. Mehrere Fälle von hepatozellulärer Schädigung im Zusammenhang mit Verapamil wurden durch erneute Provokation nachgewiesen; die Hälfte davon hatte klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und/oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten) zusätzlich zu Erhöhungen von SGOT, SGPT und alkalischer Phosphatase. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Verapamil erhalten, ist daher umsichtig.

Zubehör-Bypass-Trakt (Wolff-Parkinson-White oder Lown-Ganong-Levine)

Einige Patienten mit paroxysmalem und/oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einem gleichzeitig bestehenden akzessorischen AV-Weg haben eine verstärkte antegrade Überleitung über den akzessorischen Weg entwickelt, der den AV-Knoten umgeht, was zu einer sehr schnellen ventrikulären Reaktion oder Kammerflimmern führt, nachdem sie intravenös Verapamil (oder Digitalis) erhalten haben. . Obwohl ein solches Risiko bei oralem Verapamil nicht nachgewiesen wurde, können solche Patienten, die orales Verapamil erhalten, gefährdet sein, und die Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4). KONTRAINDIKATIONEN ). Die Behandlung ist in der Regel eine DC-Kardioversion. Die Kardioversion wurde sicher und effektiv nach oralem ISOPTIN eingesetzt.

Atrioventrikulärer Block

Die Wirkung von Verapamil auf die AV-Überleitung und den SA-Knoten kann einen asymptomatischen AV-Block ersten Grades und eine vorübergehende Bradykardie verursachen, manchmal begleitet von nodalen Escape-Rhythmen. Die Verlängerung des PR-Intervalls korreliert mit den Verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere in den frühen Titrationsphasen der Therapie. Höhere AV-Block-Grade wurden jedoch selten (0,8 %) beobachtet. Ein ausgeprägter Block ersten Grades oder die fortschreitende Entwicklung zu einem AV-Block zweiten oder dritten Grades erfordert je nach klinischer Situation eine Dosisreduktion oder in seltenen Fällen das Absetzen von Verapamil HCI und die Einleitung einer geeigneten Therapie.

Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS)

Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten davon refraktär oder intolerant gegenüber Propranolol), die eine Therapie mit Verapamil in Dosen von bis zu 720 mg/Tag erhielten, wurden verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben an Lungenödem; alle hatten eine schwere linksventrikuläre Ausflussobstruktion und eine Vorgeschichte von linksventrikulärer Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten ein Lungenödem und/oder eine schwere Hypotonie; Bei den meisten dieser Patienten lagen ein ungewöhnlich hoher (mehr als 20 mmHg) pulmonaler Wedge-Druck und eine ausgeprägte linksventrikuläre Ausflussobstruktion vor. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin (vgl WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ging der schweren Hypotonie bei 3 der 8 Patienten (von denen 2 ein Lungenödem entwickelten) voraus. Eine Sinusbradykardie trat bei 11 % der Patienten auf, ein AV-Block zweiten Grades bei 4 % und ein Sinusarrest bei 2 %. Es muss berücksichtigt werden, dass diese Patientengruppe eine schwere Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen sprachen gut auf eine Dosisreduktion an und nur selten musste Verapamil abgesetzt werden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da Verapamil stark von der Leber metabolisiert wird, sollte es Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht verabreicht werden. Eine schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminationshalbwertszeit von schnell freigesetztem Verapamil auf etwa 14 bis 16 Stunden; daher sollten diesen Patienten etwa 30 % der Dosis verabreicht werden, die Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht wird. Sorgfältige Überwachung auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen übermäßiger pharmakologischer Wirkungen (siehe ÜBERDOSIERUNG ) durchgeführt werden soll.

Anwendung bei Patienten mit abgeschwächter (verringerter) neuromuskulärer Übertragung

Es wurde berichtet, dass Verapamil die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verringert, die Erholung von dem neuromuskulären Blocker Vecuronium verlängert und eine Verschlechterung der Myasthenia gravis verursacht. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamil zu verringern, wenn es Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer Übertragung verabreicht wird.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Etwa 70 % einer verabreichten Verapamil-Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bis weitere Daten vorliegen, sollte Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung überwacht werden (siehe ÜBERDOSIERUNG ).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 18-monatige Toxizitätsstudie an Ratten mit einem niedrigen Vielfachen (6-fach) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen und nicht mit der maximal tolerierten Dosis deutete nicht auf ein tumorerzeugendes Potenzial hin. Es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Verapamil, das zwei Jahre lang mit der Nahrung von Ratten in Dosen von 10, 35 und 120 mg/kg pro Tag oder ungefähr dem 1-fachen, 3,5-fachen bzw. 12-fachen der beim Menschen maximal empfohlenen Tagesdosis verabreicht wurde Dosis (480 mg pro Tag oder 9,6 mg/kg/Tag).

Verapamil war im Ames-Test an 5 Teststämmen bei 3 mg pro Platte, mit oder ohne metabolischer Aktivierung, nicht mutagen.

Studien an weiblichen Ratten mit täglichen Nahrungsdosen bis zum 5,5-fachen (55 mg/kg/Tag) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität. Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden nicht festgestellt.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C Reproduktionsstudien wurden an Kaninchen und Ratten mit oralen Dosen bis zum 1,5-fachen (15 mg/kg/Tag) bzw. 6-fachen (60 mg/kg/Tag) der oralen Tagesdosis beim Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Bei der Ratte wirkte dieses Vielfache der Humandosis jedoch embryozid und verzögerte das Wachstum und die Entwicklung des Fötus, wahrscheinlich aufgrund nachteiliger Auswirkungen auf das Muttertier, die sich in der verringerten Gewichtszunahme der Muttertiere widerspiegelten. Es wurde auch gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten Hypotonie verursacht. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren die menschliche Reaktion nicht immer vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Verapamil passiert die Plazentaschranke und kann bei der Geburt im Nabelvenenblut nachgewiesen werden.

Arbeit und Lieferung

Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Verapamil während der Wehen oder Entbindung unmittelbare oder verzögerte Nebenwirkungen auf den Fötus hat, oder ob es die Dauer der Wehen verlängert oder die Notwendigkeit einer Zangengeburt oder anderer geburtshilflicher Eingriffe erhöht. Solche Nebenwirkungen wurden in der Literatur nicht berichtet, obwohl Verapamil in Europa seit langem zur Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von beta-adrenergen Agonisten zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt wird.

Stillende Mutter

Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen möglicher Nebenwirkungen von Verapamil bei gestillten Säuglingen sollte das Stillen unterbrochen werden, während Verapamil verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ISOPTIN-Tabletten bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

ÜBERDOSIS

Eine Überdosierung mit Verapamil kann zu ausgeprägter Hypotonie, Bradykardie und Anomalien des Reizleitungssystems führen (z. B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und hochgradigem AV-Block, einschließlich Asystolie). Andere Symptome infolge einer Hypoperfusion (z. B. metabolische Azidose, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Nierenfunktionsstörung und Krämpfe) können offensichtlich sein.

Behandeln Sie alle Verapamil-Überdosierungen als schwerwiegend und behalten Sie die Beobachtung für mindestens 48 Stunden bei [insbesondere ISOPTIN® SR (Verapamilhydrochlorid)], vorzugsweise unter kontinuierlicher Krankenhausbehandlung. Bei der Retardformulierung können verzögerte pharmakodynamische Folgen auftreten. Es ist bekannt, dass Verapamil die gastrointestinale Transitzeit verkürzt.

Bei einer Überdosierung von Tabletten mit ISOPTIN SR 240 mg wurde gelegentlich berichtet, dass sie Konkremente im Magen oder Darm bilden. Diese Konkremente waren auf einfachen Röntgenaufnahmen des Abdomens nicht sichtbar, und kein medizinisches Mittel zur Magen-Darm-Entleerung hat sich als wirksam erwiesen, um sie zu entfernen. Eine Endoskopie kann vernünftigerweise in Fällen einer massiven Überdosierung in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome ungewöhnlich lang anhalten.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte unterstützend sein. Die Beta-adrenerge Stimulation oder die parenterale Verabreichung von Calciumlösungen kann den Calciumionenfluss durch den langsamen Kanal erhöhen und wurde wirksam bei der Behandlung einer absichtlichen Überdosierung mit Verapamil eingesetzt. Eine fortgesetzte Behandlung mit hohen Calciumdosen kann eine Reaktion hervorrufen. In einigen wenigen gemeldeten Fällen reagierte eine Überdosierung mit Calciumkanalblockern, die anfänglich auf Atropin nicht ansprach, besser auf diese Behandlung, wenn die Patienten hohe Dosen (nahezu 1 Gramm/Stunde über mehr als 24 Stunden) Calciumchlorid erhielten. Verapamil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Klinisch signifikante hypotensive Reaktionen oder ein hochgradiger AV-Block sollten mit Vasopressoren bzw. Herzschrittmachern behandelt werden. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Maßnahmen einschließlich Herz-Lungen-Wiederbelebung behandelt werden.

KONTRAINDIKATIONEN

Verapamil HCl ist kontraindiziert bei:

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

ISOPTIN (Verapamil HCl) ist ein Inhibitor des Calciumioneneinstroms (langsamer Kanalblocker oder Calciumionenantagonist), der seine pharmakologischen Wirkungen ausübt, indem er den Einstrom von ionischem Calcium durch die Zellmembran der arteriellen glatten Muskulatur sowie in konduktile und kontraktile Myokardzellen moduliert .

Wirkmechanismus

Essentielle Hypertonie

ISOPTIN übt blutdrucksenkende Wirkungen aus, indem es den systemischen Gefäßwiderstand verringert, normalerweise ohne orthostatischen Blutdruckabfall oder Reflextachykardie; Bradykardie (Frequenz von weniger als 50 Schlägen/min) ist gelegentlich (1,4 %). Während isometrischer oder dynamischer Belastung verändert ISOPTIN die systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion nicht. ISOPTIN verändert den Gesamtkalziumspiegel im Serum nicht. Ein Bericht deutete jedoch darauf hin, dass Calciumspiegel über dem normalen Bereich die therapeutische Wirkung von ISOPTIN verändern könnten.

Andere pharmakologische Wirkungen von ISOPTIN umfassen die folgenden

ISOPTIN (Verapamil HCl) dilatiert die Hauptkoronararterien und Koronararteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Regionen, und ist ein starker Inhibitor von Koronararterienspasmen, ob spontan oder ergonominduziert. Diese Eigenschaft erhöht die myokardiale Sauerstoffzufuhr bei Patienten mit Koronararterienspasmus und ist verantwortlich für die Wirksamkeit von ISOPTIN bei vasospastischer (Prinzmetal-Krankheit oder Variante) sowie instabiler Ruheangina. Ob dieser Effekt bei der klassischen Anstrengungsangina eine Rolle spielt, ist nicht klar, aber Studien zur Belastungstoleranz haben keinen Anstieg des maximalen Belastungsfrequenz-Druck-Produkts gezeigt, ein weithin akzeptiertes Maß für die Sauerstoffverwertung. Dies deutet darauf hin, dass im Allgemeinen die Linderung von Spasmen oder Dilatation von Koronararterien kein wichtiger Faktor bei klassischer Angina ist.

ISOPTIN verringert regelmäßig den gesamten systemischen Widerstand (Nachlast), gegen den das Herz sowohl in Ruhe als auch bei einem bestimmten Belastungsniveau arbeitet, indem es die peripheren Arteriolen erweitert.

Die elektrische Aktivität durch den AV-Knoten hängt in erheblichem Maße vom Calciumeinstrom durch den langsamen Kanal ab. Durch Verringerung des Calciumeinstroms verlängert ISOPTIN die effektive Refraktärzeit im AV-Knoten und verlangsamt die AV-Überleitung frequenzabhängig.

Der normale Sinusrhythmus wird normalerweise nicht beeinträchtigt, aber bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom kann ISOPTIN die Sinusknoten-Impulserzeugung stören und einen Sinusarrest oder eine Sinusblockade hervorrufen. Ein atrioventrikulärer Block kann bei Patienten ohne vorbestehende Reizleitungsstörungen auftreten (s WARNUNGEN ).

ISOPTIN verändert nicht das normale atriale Aktionspotential oder die intraventrikuläre Überleitungszeit, sondern verringert Amplitude, Depolarisationsgeschwindigkeit und Überleitung in deprimierten atrialen Fasern. ISOPTIN kann die antegrade effektive Refraktärzeit akzessorischer Bypass-Trakte verkürzen. Bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem gleichzeitig bestehenden akzessorischen AV-Weg wurde nach Verabreichung von Verapamil über eine Beschleunigung der ventrikulären Frequenz und/oder Kammerflimmern berichtet (s WARNUNGEN ).

ISOPTIN hat eine 1,6-fache lokalanästhetische Wirkung gegenüber Procain auf äquimolarer Basis. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung bei den beim Menschen verwendeten Dosen von Bedeutung ist.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Mit der Formulierung mit sofortiger Freisetzung werden mehr als 90 % der oral verabreichten ISOPTIN-Dosis resorbiert. Aufgrund der schnellen Biotransformation von Verapamil während seiner ersten Passage durch den Pfortaderkreislauf liegt die Bioverfügbarkeit zwischen 20 % und 35 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden zwischen 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die chronische orale Verabreichung von 120 mg ISOPTIN alle 6 Stunden führte zu Plasmaspiegeln von Verapamil im Bereich von 125 bis 400 ng/ml, wobei gelegentlich höhere Werte berichtet wurden. Es besteht eine nichtlineare Korrelation zwischen der verabreichten Verapamil-Dosis und den Verapamil-Plasmaspiegeln.

Bei früher Dosistitration mit Verapamil besteht ein Zusammenhang zwischen den Plasmakonzentrationen von Verapamil und der Verlängerung des PR-Intervalls. Bei chronischer Verabreichung kann diese Beziehung jedoch verschwinden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit in Einzeldosisstudien lag zwischen 2,8 und 7,4 Stunden. In denselben Studien erhöhte sich die Halbwertszeit nach wiederholter Gabe auf einen Bereich von 4,5 bis 12,0 Stunden (nach weniger als 10 aufeinanderfolgenden Dosen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht wurden). Die Halbwertszeit von Verapamil kann während der Titration ansteigen. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Verapamil und einer Blutdrucksenkung festgestellt.

Alterung kann die Pharmakokinetik von Verapamil beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein.

In Mehrfachdosisstudien unter Nüchternbedingungen war die Bioverfügbarkeit, gemessen als AUC, von ISOPTIN SR 240 mg ähnlich der von ISOPTIN mit sofortiger Freisetzung; Die Absorptionsraten waren natürlich unterschiedlich. In einer randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie mit gesunden Probanden führte die Verabreichung von 240 mg ISOPTIN SR mit Nahrung zu maximalen Verapamil-Plasmakonzentrationen von 79 ng/ml, einer Zeit bis zur maximalen Plasma-Verapamil-Konzentration von 7,71 Stunden und einer AUC (0-24 Std ) von 841 ng-h/ml. Bei Verabreichung von ISOPTIN SR an nüchterne Probanden betrug die Spitzenplasmakonzentration von Verapamil 164 ng/ml; die Zeit bis zur maximalen Verapamil-Plasmakonzentration betrug 5,21 Stunden; und AUC (0-24 h) betrug 1.478 ng-h/ml. Ähnliche Ergebnisse wurden für Norverapamil im Plasma nachgewiesen. Lebensmittel erzeugen somit eine verringerte Bioverfügbarkeit (AUC), aber ein engeres Peak-Trough-Verhältnis. Eine gute Korrelation von Dosis und Wirkung ist nicht verfügbar, aber kontrollierte Studien mit ISOPTIN SR 120 mg haben die Wirksamkeit von Dosen gezeigt, die den wirksamen Dosen von ISOPTIN (sofortige Freisetzung) ähnlich sind.

Bei gesunden Menschen wird oral verabreichtes ISOPTIN in der Leber extensiv verstoffwechselt. Im Plasma wurden zwölf Metaboliten identifiziert; Alle außer Norverapamil sind nur in Spuren vorhanden. Norverapamil kann Steady-State-Plasmakonzentrationen erreichen, die ungefähr denen von Verapamil selbst entsprechen. Die kardiovaskuläre Aktivität von Norverapamil scheint etwa 20 % der von Verapamil zu betragen. Etwa 70 % einer verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen als Metaboliten im Urin und 16 % oder mehr im Stuhl ausgeschieden. Etwa 3 % bis 4 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Etwa 90 % sind an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Metabolisierung von schnell freigesetztem Verapamil verzögert und die Eliminationshalbwertszeit auf 14 bis 16 Stunden verlängert (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN ); das Verteilungsvolumen ist erhöht und die Plasmaclearance auf etwa 30 % des Normalwertes reduziert. Die Verapamil-Clearance-Werte deuten darauf hin, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen therapeutische Verapamil-Plasmakonzentrationen mit einem Drittel der oralen Tagesdosis erreichen können, die für Patienten mit normaler Leberfunktion erforderlich ist.

Nach vierwöchiger oraler Gabe (120 mg 4-mal täglich) wurden Verapamil- und Norverapamil-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit mit einem geschätzten Verteilungskoeffizienten von 0,06 für Verapamil und 0,04 für Norverapamil festgestellt.

Bei zehn gesunden Männern führte die orale Verabreichung von Verapamil (80 mg alle 8 Stunden über 6 Tage) und einer oralen Einzeldosis Ethanol (0,8 g/kg) zu einem 17 %igen Anstieg der mittleren Ethanol-Spitzenkonzentrationen (106,45 ± 21,40 auf 124,23 ± 24,74 mg•h/dl) im Vergleich zu Placebo. Die Fläche unter der Kurve der Ethanolkonzentration im Blut im Vergleich zur Zeit (AUC über 12 Stunden) stieg um 30 % (365,67 ± 93,52 auf 475,07 ± 97,24 mg•h/dl). Die AUCs von Verapamil korrelierten positiv (r = 0,71) mit erhöhten AUC-Werten von Ethanol im Blut. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN : WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN .)

Hämodynamik und Myokardstoffwechsel

ISOPTIN reduziert die Nachlast und die myokardiale Kontraktilität. Unter ISOPTIN-Therapie wurde auch eine verbesserte linksventrikuläre diastolische Funktion bei Patienten mit IHSS und solchen mit koronarer Herzkrankheit beobachtet. Bei den meisten Patienten, einschließlich denen mit organischen Herzerkrankungen, wird der negativ inotropen Wirkung von ISOPTIN durch eine Verringerung der Nachlast entgegengewirkt, und der Herzindex wird normalerweise nicht verringert. Bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. B. pulmonaler Wedge-Druck über 20 mmHg oder Ejektionsfraktion unter 30 %) oder bei Patienten, die Betarezeptorenblocker oder andere kardiodepressiva einnehmen, kann es jedoch zu einer Verschlechterung der Ventrikelfunktion kommen (s WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ).

Lungenfunktion

ISOPTIN induziert keine Bronchokonstriktion und beeinträchtigt daher nicht die Atmungsfunktion.

Tierpharmakologie und/oder Tiertoxikologie

In chronischen toxikologischen Tierstudien verursachte Verapamil bei Beagle-Hunden, aber nicht bei Ratten, linsenförmige und/oder Nahtveränderungen bei 30 mg/kg/Tag oder mehr und offene Katarakte bei 62,5 mg/kg/Tag oder mehr. Die Entwicklung von Katarakten aufgrund von Verapamil wurde beim Menschen nicht berichtet.

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