Toprol Xl 25mg, 50mg, 100mg Metoprolol Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Toprol XL 100 mg und wie wird es angewendet?

Toprol XL ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Brustschmerzen (Angina pectoris), Bluthochdruck (Hypertonie) und Nierenfunktionsstörung. Toprol XL kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Toprol XL gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Thiazide Combos.

Es ist nicht bekannt, ob Toprol XL 100 mg bei Kindern unter 18 Jahren sicher und wirksam ist.

Welche Nebenwirkungen kann Toprol XL 100mg haben?

Toprol XL kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Toprol XL gehören:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Toprol XL. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

BEZEICHNUNG

TOPROL-XL, Metoprololsuccinat, ist ein beta1-selektiver (kardioselektiver) Adrenozeptorblocker zur oralen Verabreichung, der als Retardtabletten erhältlich ist. TOPROL-XL wurde formuliert, um eine kontrollierte und vorhersagbare Freisetzung von Metoprolol bei einmal täglicher Verabreichung bereitzustellen. Die Tabletten umfassen ein Multiple-Unit-System, das Metoprololsuccinat in einer Vielzahl von Pellets mit kontrollierter Freisetzung enthält. Jedes Pellet fungiert als separate Arzneimittelabgabeeinheit und ist so konzipiert, dass es Metoprolol kontinuierlich über das Dosierungsintervall abgibt. Die Tabletten enthalten 23,75, 47,5, 95 und 190 mg Metoprololsuccinat, entsprechend 25, 50, 100 bzw. 200 mg Metoprololtartrat, USP. Sein chemischer Name ist (±)1-(Isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-propanolsuccinat (2:1) (Salz). Seine Strukturformel lautet:

Metoprololsuccinat ist ein weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 652,8. Es ist in Wasser frei löslich; löslich in Methanol; schwer löslich in Ethanol; leicht löslich in Dichlormethan und 2-Propanol; praktisch unlöslich in Ethylacetat, Aceton, Diethylether und Heptan. Inaktive Inhaltsstoffe: Siliziumdioxid, Celluloseverbindungen, Natriumstearylfumarat, Polyethylenglykol, Titandioxid, Paraffin.

INDIKATIONEN

Hypertonie

TOPROL-XL ist angezeigt zur Behandlung von Bluthochdruck, um den Blutdruck zu senken. Die Senkung des Blutdrucks senkt das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich Metoprolol, beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich, soweit angemessen, Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als 1 Medikament, um die Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in den veröffentlichten Richtlinien, wie denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

In randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass zahlreiche Antihypertensiva aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern, und es kann geschlussfolgert werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die größtenteils für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste Nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität wurde regelmäßig beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken größer, so dass selbst eine geringfügige Verringerung einer schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die Reduktion des relativen Risikos durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und solche Patienten wären zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.

Einige Antihypertensiva haben geringere Blutdruckwirkungen (als Monotherapie) bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, und viele Antihypertensiva haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

TOPROL-XL kann zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.

Angina pectoris

TOPROL-XL ist zur Langzeitbehandlung von Angina pectoris indiziert, um Angina-Attacken zu reduzieren und die Belastungstoleranz zu verbessern.

Herzfehler

TOPROL-XL ist indiziert, um das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität und einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verringern.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Hypertonie

Erwachsene

Die übliche Anfangsdosis beträgt 25 bis 100 mg täglich als Einzeldosis. Passen Sie die Dosierung in wöchentlichen (oder längeren) Abständen an, bis eine optimale Blutdrucksenkung erreicht ist. Im Allgemeinen wird die maximale Wirkung jeder gegebenen Dosierung nach 1 Woche Therapie sichtbar. Dosierungen über 400 mg pro Tag wurden nicht untersucht.

Pädiatrische hypertensive Patienten ≥ 6 Jahre alt

Die empfohlene Anfangsdosis von TOPROL-XL beträgt 1 mg/kg einmal täglich, aber die maximale Anfangsdosis sollte 50 mg einmal täglich nicht überschreiten. Passen Sie die Dosierung entsprechend der Blutdruckreaktion an. Dosen über 2 mg/kg (oder über 200 mg) einmal täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht [siehe Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE ].

TOPROL-XL wurde bei pädiatrischen Patienten Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen ].

Angina pectoris

Individualisieren Sie die Dosierung von TOPROL-XL. Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich als Einzeldosis. Erhöhen Sie die Dosis schrittweise in wöchentlichen Abständen, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist oder eine deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz auftritt. Dosierungen über 400 mg pro Tag wurden nicht untersucht. Wenn die Behandlung abgebrochen werden soll, reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 – 2 Wochen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herzfehler

Die Dosierung muss individuell angepasst und während der Auftitration engmaschig überwacht werden. Stabilisieren Sie vor Beginn der Behandlung mit TOPROL-XL die Dosis einer anderen medikamentösen Therapie gegen Herzinsuffizienz. Die empfohlene Anfangsdosis von TOPROL-XL beträgt 25 mg einmal täglich für zwei Wochen bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II und 12,5 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz. Verdoppeln Sie die Dosis alle zwei Wochen bis zur höchsten vom Patienten vertragenen Dosis oder bis zu 200 mg TOPROL-XL. Anfängliche Schwierigkeiten bei der Titration sollten spätere Versuche zur Einführung von TOPROL-XL nicht ausschließen. Wenn bei Patienten eine symptomatische Bradykardie auftritt, reduzieren Sie die Dosis von TOPROL-XL. Wenn eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftritt, erwägen Sie eine Behandlung mit erhöhten Dosen von Diuretika, eine Verringerung der Dosis von TOPROL-XL oder ein vorübergehendes Absetzen. Die Dosis von TOPROL-XL sollte nicht erhöht werden, bis sich die Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz stabilisiert haben.

Verwaltung

TOPROL-XL-Tabletten sind eingekerbt und können geteilt werden; Zerkleinern oder kauen Sie jedoch nicht die ganze oder halbe Tablette.

WIE GELIEFERT

Darreichungsformen und Stärken

25 mg Tabletten : Weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe mit der Prägung „A/β“.

50 mg Tabletten : Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe mit der Prägung „A/mo“.

100-mg-Tabletten : Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe mit der Prägung „A/ms“.

200 mg Tabletten : Weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe mit der Prägung „A/my“.

Lagerung und Handhabung

Tabletten, die Metoprololsuccinat entsprechend dem angegebenen Gewicht von Metoprololtartrat, USP, enthalten, sind weiß, bikonvex, filmbeschichtet und mit Bruchrille.

Bei 25 °C (77 °F) lagern. Exkursionen bis 15-30°C (59-86°F) erlaubt. (Siehe USP Kontrollierte Raumtemperatur.)

Hergestellt für: Aralez Pharmaceuticals US Inc. 300 Interpace Parkway, Morris Corporate Center 1, Building C3, Parsippany, NJ 07054. Überarbeitet: April 2022.

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

Erfahrung mit klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung von Nebenwirkungen, die mit dem Arzneimittelkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für ungefähre Raten.

Bluthochdruck und Angina

Die meisten Nebenwirkungen waren leicht und vorübergehend. Die häufigsten (> 2 %) Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Depression, Durchfall, Kurzatmigkeit, Bradykardie und Hautausschlag.

Herzfehler

In der MERIT-HF-Studie, in der TOPROL-XL in Tagesdosen von bis zu 200 mg (mittlere Dosis 159 mg einmal täglich; n = 1990) mit Placebo (n = 2001) verglichen wurde, brachen 10,3 % der TOPROL-XL-Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab vs. 12,2 % der Placebo-Patienten.

Die folgende Tabelle listet Nebenwirkungen in der MERIT-HF-Studie auf, die unabhängig von der Bewertung der Kausalität mit einer Inzidenz von ≥ 1 % in der TOPROLXL-Gruppe und mit einer Inzidenz von mehr als 0,5 % gegenüber Placebo auftraten.

Nebenwirkungen, die in der MERIT-HF-Studie bei einer Inzidenz von ≥ 1 % in der TOPROL-XL-Gruppe und mehr als 0,5 % gegenüber Placebo auftraten

Postoperative unerwünschte Ereignisse

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 8351 Patienten mit oder mit einem Risiko für eine atherosklerotische Erkrankung, die sich einer nicht-vaskulären Operation unterzogen und keine Betablocker-Therapie erhielten, wurde mit TOPROLXL 100 mg 2 bis 4 Stunden vor der Operation begonnen fortgesetzt für 30 Tage bei 200 mg pro Tag. Die Anwendung von TOPROL-XL war mit einer höheren Inzidenz von Bradykardie (6,6 % vs. 2,4 %; HR 2,74; 95 % KI 2,19, 3,43) und Hypotonie (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 % KI 1,37, 1,74) verbunden ), Schlaganfall (1,0 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 % KI 1,26, 3,74) und Tod (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 % KI 1,03, 1,74) im Vergleich zu Placebo.

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von TOPROL-XL oder Metoprolol mit sofortiger Freisetzung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Herz-Kreislauf: Kalte Extremitäten, arterielle Insuffizienz (normalerweise vom Raynaud-Typ), Herzklopfen, periphere Ödeme, Synkopen, Brustschmerzen und Hypotonie.

Atmung: Keuchen (Bronchospasmus), Dyspnoe.

Zentrales Nervensystem: Verwirrung, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Alpträume, Schlaflosigkeit, Angst/Nervosität, Halluzinationen, Parästhesien.

Magen-Darm: Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähungen, Sodbrennen, Hepatitis, Erbrechen.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Juckreiz.

Sonstig: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, verschwommenes Sehen, verminderte Libido, männliche Impotenz, Tinnitus, reversible Alopezie, Agranulozytose, trockene Augen, Verschlechterung der Psoriasis, Peyronie-Krankheit, Schwitzen, Lichtempfindlichkeit, Geschmacksstörung.

Mögliche Nebenwirkungen: Darüber hinaus gibt es Nebenwirkungen, die oben nicht aufgeführt sind, die mit anderen Betarezeptorenblockern berichtet wurden und als potenzielle Nebenwirkungen von TOPROL-XL betrachtet werden sollten.

Zentrales Nervensystem: Reversible mentale Depression, die zu Katatonie fortschreitet; ein akutes reversibles Syndrom, das durch Orientierungslosigkeit bezüglich Zeit und Ort, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, emotionale Labilität, getrübtes Sensorium und verminderte Leistung bei Neuropsychometrie gekennzeichnet ist.

Hämatologisch: Agranulozytose, nichtthrombozytopenische Purpura, thrombozytopenische Purpura.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Laryngospasmus, Atemnot.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Katecholamin abbauende Medikamente

Katecholamin abbauende Medikamente (z. B. Reserpin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) können bei gleichzeitiger Gabe mit Betablockern eine additive Wirkung haben. Beobachten Sie Patienten, die mit TOPROL-XL plus einem Katecholamin-Depletor behandelt werden, auf Anzeichen von Hypotonie oder ausgeprägter Bradykardie, die zu Schwindel, Synkopen oder orthostatischer Hypotonie führen kann.

CYP2D6-Inhibitoren

Es wurde gezeigt, dass Medikamente, die starke Inhibitoren von CYP2D6 sind, wie Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin und Propafenon, die Metoprolol-Konzentration verdoppeln. Während es keine Informationen über mäßige oder schwache Inhibitoren gibt, erhöhen auch diese wahrscheinlich die Metoprolol-Konzentration. Erhöhungen der Plasmakonzentration verringern die Kardioselektivität von Metoprolol [vgl KLINISCHE PHARMAKOLOGIE ]. Patienten engmaschig überwachen, wenn die Kombination nicht vermieden werden kann.

Digitalis, Clonidin und Kalziumkanalblocker

Digitalis-Glykoside, Clonidin, Diltiazem und Verapamil verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und verringern die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung mit Betablockern kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.

Wenn Clonidin und ein Betablocker wie Metoprolol gleichzeitig verabreicht werden, setzen Sie den Betablocker mehrere Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin ab, da Betablocker die Rebound-Hypertonie verschlimmern können, die nach dem Absetzen von Clonidin auftreten kann. Wenn Sie Clonidin durch eine Betablocker-Therapie ersetzen, verschieben Sie die Einführung von Betablockern um einige Tage, nachdem die Clonidin-Verabreichung beendet wurde.

WARNUNGEN

Eingeschlossen als Teil der "VORSICHTSMASSNAHMEN" Abschnitt

VORSICHTSMASSNAHMEN

Abrupte Beendigung der Therapie

Nach abruptem Absetzen der Therapie mit bestimmten Betablockern sind Exazerbationen von Angina pectoris und in einigen Fällen Myokardinfarkt aufgetreten. Beim Absetzen einer chronisch verabreichten TOPROL-XL, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen und überwachen Sie den Patienten. Wenn sich die Angina pectoris deutlich verschlimmert oder sich eine akute koronare Ischämie entwickelt, setzen Sie TOPROL-XL unverzüglich wieder ein und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen zur Behandlung einer instabilen Angina pectoris. Weisen Sie die Patienten darauf hin, die Therapie nicht ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen. Da eine koronare Herzkrankheit häufig ist und unerkannt bleiben kann, vermeiden Sie ein abruptes Absetzen von TOPROL-XL bei Patienten, die nur wegen Bluthochdruck behandelt werden.

Herzfehler

Während der Auftitration von TOPROL-XL kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. Wenn solche Symptome auftreten, erhöhen Sie die Diuretika und stellen Sie die klinische Stabilität wieder her, bevor Sie die Dosis von TOPROL-XL erhöhen [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ]. Es kann erforderlich sein, die Dosis von TOPROL-XL zu verringern oder vorübergehend abzusetzen. Solche Episoden schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von TOPROL-XL nicht aus.

Bronchospastische Krankheit

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Betablocker erhalten. Aufgrund seiner relativen beta1-Kardioselektivität kann TOPROL-XL jedoch bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen angewendet werden, die auf andere blutdrucksenkende Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Da die Beta1-Selektivität nicht absolut ist, verwenden Sie die geringstmögliche Dosis von TOPROL-XL. Bronchodilatatoren, einschließlich Beta2-Agonisten, sollten leicht verfügbar sein oder gleichzeitig verabreicht werden [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ].

Bradychardie

Bradykardie, einschließlich Sinuspause, Herzblock und Herzstillstand, sind bei der Anwendung von TOPROL-XL aufgetreten. Patienten mit atrioventrikulärem Block ersten Grades, Sinusknotendysfunktion, Leitungsstörungen (einschließlich Wolff-Parkinson-White) oder Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die eine Bradykardie verursachen [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ], kann ein erhöhtes Risiko aufweisen. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die TOPROL-XL erhalten. Wenn sich eine schwere Bradykardie entwickelt, reduzieren oder beenden Sie die Einnahme von TOPROL-XL.

Phäochromozytom

Wenn TOPROL-XL bei einem Phäochromozytom angewendet wird, sollte es in Kombination mit einem Alpha-Blocker und nur nach Beginn der Behandlung mit dem Alpha-Blocker verabreicht werden. Die alleinige Gabe von Betablockern bei einem Phäochromozytom wurde mit einem paradoxen Anstieg des Blutdrucks aufgrund der Abschwächung der Beta-vermittelten Vasodilatation im Skelettmuskel in Verbindung gebracht.

Große Operation

Vermeiden Sie den Beginn einer Hochdosis-Therapie mit Metoprolol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei Patienten, die sich einer nicht-kardiologischen Operation unterziehen, da eine solche Anwendung bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren mit Bradykardie, Hypotonie, Schlaganfall und Tod in Verbindung gebracht wurde.

Eine chronisch verabreichte Betablocker-Therapie sollte vor einer größeren Operation nicht routinemäßig abgesetzt werden, jedoch kann die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge Reflexstimuli zu reagieren, die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.

Maskieren Sie die Symptome einer Hypoglykämie

Betablocker können eine bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie maskieren, aber andere Manifestationen wie Schwindel und Schwitzen werden möglicherweise nicht signifikant beeinflusst.

Thyreotoxikose

Eine beta-adrenerge Blockade kann bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose, wie z. B. Tachykardie, maskieren. Ein abruptes Absetzen der Betablockade kann einen Schilddrüsensturm auslösen.

Periphere Gefäßerkrankung

Betablocker können bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern.

Anaphylaktische Reaktion

Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf eine Vielzahl von Allergenen in der Anamnese stärker auf wiederholte Provokationen reagieren und möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen von Epinephrin zur Behandlung einer allergischen Reaktion ansprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Metoprololtartrat zu bewerten. In 2-Jahres-Studien an Ratten mit drei oralen Dosierungen von bis zu 800 mg/kg/Tag (das 41-Fache der Tagesdosis von 200 mg für einen 60-kg-Patienten auf mg/m2-Basis) gab es keinen Anstieg bei der Entstehung spontan auftretender gutartiger oder bösartiger Neubildungen jeglicher Art. Die einzigen histologischen Veränderungen, die mit dem Medikament in Zusammenhang zu stehen schienen, waren eine erhöhte Inzidenz einer allgemein leichten fokalen Ansammlung von schaumigen Makrophagen in Lungenalveolen und eine leichte Zunahme von Gallenhyperplasie. In einer 21-monatigen Studie an Swiss-Albino-Mäusen bei drei oralen Dosierungen von bis zu 750 mg/kg/Tag (das 18-Fache der Tagesdosis von 200 mg für einen 60-kg-Patienten auf mg/m2-Basis) gutartig Lungentumoren (kleine Adenome) traten bei weiblichen Mäusen, die die höchste Dosis erhielten, häufiger auf als bei unbehandelten Kontrolltieren. Es gab weder einen Anstieg bei bösartigen oder totalen (gutartigen plus bösartigen) Lungentumoren noch bei der Gesamtinzidenz von Tumoren oder bösartigen Tumoren. Diese 21-monatige Studie wurde an CD-1-Mäusen wiederholt, und es wurden keine statistisch oder biologisch signifikanten Unterschiede zwischen behandelten und Kontrollmäusen beiderlei Geschlechts für irgendeinen Tumortyp beobachtet.

Alle Genotoxizitätstests, die mit Metoprololtartrat (eine Dominant-Letal-Studie an Mäusen, Chromosomenstudien in somatischen Zellen, ein Salmonella/Säuger-Mikrosomen-Mutagenitätstest und ein Kernanomalietest in somatischen Interphasekernen) und Metoprololsuccinat (ein Salmonella/Säuger-Mikrosom Mutagenitätstest) waren negativ.

In einer Studie, die an Ratten in Dosen bis zum 22-Fachen der Tagesdosis von 200 mg auf mg/m2-Basis bei einem 60 kg schweren Patienten durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität aufgrund von Metoprololtartrat beobachtet.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Unbehandelter Bluthochdruck und Herzinsuffizienz während der Schwangerschaft können zu nachteiligen Folgen für Mutter und Fötus führen (vgl Klinische Überlegungen ). Verfügbare Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien haben kein arzneimittelbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder ungünstiger mütterlicher oder fötaler Folgen bei Anwendung von Metoprolol während der Schwangerschaft gezeigt. Es gibt jedoch widersprüchliche Berichte über intrauterine Wachstumseinschränkungen, Frühgeburten und perinatale Sterblichkeit bei mütterlicher Anwendung von Betablockern, einschließlich Metoprolol, während der Schwangerschaft (vgl Daten ) In Reproduktionsstudien an Tieren wurde gezeigt, dass Metoprolol bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, etwa dem 24-Fachen der Tagesdosis von 200 mg bei einem 60-kg-Patienten auf a, den Postimplantationsverlust erhöht und das neonatale Überleben verringert mg/m2-Basis.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere nachteilige Folgen. In der US-Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch erkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Klinische Erwägung

Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryo/fetales Risiko

Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburt und Geburtskomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das fötale Risiko für eine intrauterine Wachstumsbeschränkung und einen intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Schlagvolumen und Herzfrequenz nehmen während der Schwangerschaft zu, wodurch das Herzzeitvolumen erhöht wird, insbesondere während des ersten Trimesters. Bei Schwangeren mit chronischer Herzinsuffizienz im 3. Schwangerschaftstrimester besteht das Risiko einer Frühgeburt.

Fötale/neonatale Nebenwirkungen

Metoprolol ist plazentagängig. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft Metoprolol erhalten, können einem Risiko für Hypotonie, Hypoglykämie, Bradykardie und Atemdepression ausgesetzt sein. Neugeborene beobachten und entsprechend behandeln.

Daten

Menschliche Daten

Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien zeigten keinen Zusammenhang zwischen schweren angeborenen Fehlbildungen und der Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft. In der veröffentlichten Literatur wurden widersprüchliche Ergebnisse zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, Frühgeburt und perinataler Mortalität bei Anwendung von Metoprolol durch die Mutter während der Schwangerschaft berichtet; Diese Studien haben jedoch methodische Einschränkungen, die die Interpretation behindern. Zu den methodischen Einschränkungen gehören das retrospektive Design, die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente und andere unbereinigte Confounder, die für die Studienergebnisse verantwortlich sein können, einschließlich der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter. Diese Beobachtungsstudien können ein arzneimittelbedingtes Risiko während der Schwangerschaft nicht eindeutig feststellen oder ausschließen.

Tierdaten

Bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, dh dem 24-Fachen der Tagesdosis von 200 mg bei 60 kg, wurde gezeigt, dass Metoprolol den Postimplantationsverlust erhöht und das neonatale Überleben bei Ratten verringert Geduldig.

Es wurden keine fötalen Anomalien beobachtet, wenn trächtige Ratten Metoprolol oral bis zu einer Dosis von 200 mg/kg/Tag erhielten, dh das 10-fache der Tagesdosis von 200 mg bei einer 60 kg schweren Patientin.

Stillzeit

Zusammenfassung der Risiken

Begrenzt verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur berichten, dass Metoprolol in der Muttermilch vorhanden ist. Die geschätzte tägliche Säuglingsdosis von Metoprolol, die aus der Muttermilch aufgenommen wird, reicht von 0,05 mg bis weniger als 1 mg. Die geschätzte relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % bis 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter (vgl Daten ). Es wurden keine Nebenwirkungen von Metoprolol beim gestillten Säugling festgestellt. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Metoprolol auf die Milchproduktion vor.

Klinische Erwägung

Überwachung auf Nebenwirkungen

Überwachen Sie den gestillten Säugling auf Bradykardie und andere Symptome einer Betablockade wie Antriebslosigkeit (Hypoglykämie).

Daten

Basierend auf veröffentlichten Fallberichten liegt die geschätzte tägliche Säuglingsdosis von Metoprolol, die aus der Muttermilch aufgenommen wird, zwischen 0,05 mg und weniger als 1 mg. Die geschätzte relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % bis 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.

Bei zwei Frauen, die eine nicht näher bezeichnete Menge Metoprolol einnahmen, wurden nach einer Dosis Metoprolol Milchproben entnommen. Die geschätzte Menge an Metoprolol und Alpha-Hydroxy-Metoprolol in der Muttermilch beträgt Berichten zufolge weniger als 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.

In einer kleinen Studie wurde bei drei Müttern (mindestens 3 Monate nach der Geburt), die Metoprolol in nicht näher bezeichneter Menge einnahmen, alle 2 bis 3 Stunden Muttermilch über ein Dosierungsintervall gesammelt. Die durchschnittliche Menge an Metoprolol in der Muttermilch betrug 71,5 µg/Tag (Bereich 17,0 bis 158,7). Die durchschnittliche relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.

Weibchen und Männchen mit reproduktivem Potenzial

Zusammenfassung der Risiken

Basierend auf der veröffentlichten Literatur können Betablocker (einschließlich Metoprolol) eine erektile Dysfunktion verursachen und die Beweglichkeit der Spermien hemmen.

Bei Ratten wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Metoprolol beobachtet [vgl Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Einhundertvierundvierzig hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden randomisiert Placebo oder einer von drei Dosierungsstufen von TOPROL-XL (0,2, 1,0 oder 2,0 mg/kg einmal täglich) zugeteilt und über 4 Wochen nachbeobachtet. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt (Dosis-Wirkungs-Verhältnis zur Verringerung des SBP) nicht. Einige vordefinierte sekundäre Endpunkte zeigten Wirksamkeit, darunter:

Die mittlere Placebo-korrigierte Senkung des SBD reichte von 3 bis 6 mmHg und die des DBP von 1 bis 5 mmHg. Die mittlere Verringerung der Herzfrequenz lag im Bereich von 5 bis 7 Schlägen pro Minute, aber bei einigen Personen wurden beträchtlich stärkere Verringerungen beobachtet [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ].

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden im Vergleich zu erwachsenen Patienten keine klinisch relevanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil beobachtet.

Sicherheit und Wirksamkeit von TOPROL-XL wurden bei Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit TOPROL-XL bei Bluthochdruck schlossen keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren ein, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen bei Bluthochdruckpatienten haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Von den 1.990 Patienten mit Herzinsuffizienz, die in der MERIT-HF-Studie zu TOPROL-XL randomisiert wurden, waren 50 % (990) 65 Jahre und älter und 12 % (238) 75 Jahre und älter. Es gab keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen älteren und jüngeren Patienten.

Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten eine niedrige anfängliche Anfangsdosis angewendet werden, da sie häufiger an eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und an Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien leiden.

Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien mit TOPROL-XL bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da TOPROL-XL von der Leber metabolisiert wird, ist es wahrscheinlich, dass die Metoprolol-Blutspiegel bei schlechter Leberfunktion erheblich ansteigen. Beginnen Sie die Therapie daher mit Dosen, die niedriger sind als die für eine bestimmte Indikation empfohlenen; und erhöhen Sie die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schrittweise.

Nierenfunktionsstörung

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Metoprolol bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterscheiden sich nicht in klinisch signifikantem Ausmaß von denen bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist keine Dosisreduktion erforderlich [vgl KLINISCHE PHARMAKOLOGIE ].

ÜBERDOSIS

Anzeichen und Symptome - Eine Überdosierung von TOPROL-XL kann zu schwerer Bradykardie, Hypotonie und kardiogenem Schock führen. Klinische Symptome können auch sein: atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchospasmus, Hypoxie, Bewusstseinsstörung/Koma, Übelkeit und Erbrechen.

Behandlung – Ziehen Sie in Erwägung, den Patienten intensivmedizinisch zu behandeln. Patienten mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz können zu erheblicher hämodynamischer Instabilität neigen. Eine Überdosierung von Betablockern kann zu einer erheblichen Resistenz gegen die Wiederbelebung mit adrenergen Wirkstoffen, einschließlich Beta-Agonisten, führen. Wenden Sie auf der Grundlage der pharmakologischen Wirkungen von Metoprolol die folgenden Maßnahmen an.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse einen nützlichen Beitrag zur Elimination von Metoprolol leistet [siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE ]. Bradykardie: Bewerten Sie die Notwendigkeit von Atropin, adrenergisch stimulierenden Medikamenten oder Herzschrittmachern zur Behandlung von Bradykardie und Leitungsstörungen.

Hypotonie: zugrunde liegende Bradykardie behandeln. Erwägen Sie eine intravenöse Infusion von Vasopressoren wie Dopamin oder Noradrenalin.

Herzinsuffizienz und Schock: Kann gegebenenfalls mit geeigneter Volumenexpansion, Injektion von Glukagon (falls erforderlich, gefolgt von einer intravenösen Infusion von Glukagon), intravenöser Verabreichung von adrenergen Arzneimitteln wie Dobutamin, mit α-Rezeptor-Agonisten, die bei Vorliegen einer Vasodilatation hinzugefügt werden, behandelt werden .

Bronchospasmus: Kann normalerweise durch Bronchodilatatoren rückgängig gemacht werden.

KONTRAINDIKATIONEN

TOPROL-XL ist kontraindiziert bei schwerer Bradykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades, kardiogenem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom (sofern kein permanenter Schrittmacher vorhanden ist) und bei Patienten, die auf einen Bestandteil dieses Produkts überempfindlich reagieren.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Metoprolol ist ein beta1-selektiver (kardioselektiver) adrenerger Rezeptorblocker. Dieser bevorzugte Effekt ist jedoch nicht absolut, und bei höheren Plasmakonzentrationen hemmt Metoprolol auch Beta2-Adrenorezeptoren, die hauptsächlich in der Bronchial- und Gefäßmuskulatur lokalisiert sind.

Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität, und eine membranstabilisierende Aktivität ist nur bei Plasmakonzentrationen nachweisbar, die viel höher sind als für die Betablockade erforderlich. Tier- und Menschenversuche weisen darauf hin, dass Metoprolol die Sinusfrequenz verlangsamt und die AV-Knoten-Überleitung verringert.

Die relative Beta1-Selektivität von Metoprolol wurde durch Folgendes bestätigt: (1) Bei gesunden Probanden ist Metoprolol nicht in der Lage, die Beta2-vermittelte gefäßerweiternde Wirkung von Epinephrin umzukehren. Dies steht im Gegensatz zur Wirkung von nichtselektiven Betablockern, die die gefäßerweiternden Wirkungen von Epinephrin vollständig aufheben. Bei Asthmapatienten reduziert Metoprolol FEV1 und FVC signifikant weniger als ein nichtselektiver Betablocker, Propranolol, bei äquivalenten Betarezeptorenblocker-Dosen.

Hypertonie: Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern wurde nicht aufgeklärt. Es wurden jedoch mehrere mögliche Mechanismen vorgeschlagen: (1) kompetitiver Antagonismus von Catecholaminen an peripheren (insbesondere kardialen) adrenergen Neuronenstellen, was zu einer verringerten Herzleistung führt; ein zentraler Effekt, der zu einem reduzierten sympathischen Abfluss zur Peripherie führt; und (3) Unterdrückung der Reninaktivität.

Angina pectoris: Durch Blockieren von Katecholamin-induzierten Erhöhungen der Herzfrequenz, der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der myokardialen Kontraktion sowie des Blutdrucks reduziert Metoprolol den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jedem gegebenen Anstrengungsniveau und macht es somit zur langfristigen Behandlung von Angina pectoris nützlich Brustmuskel.

Herzfehler: Der genaue Mechanismus für die vorteilhaften Wirkungen von Betablockern bei Herzinsuffizienz wurde nicht aufgeklärt.

Pharmakodynamik

Klinische pharmakologische Studien haben die betablockierende Aktivität von Metoprolol beim Menschen bestätigt, wie gezeigt durch (1) Verringerung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens in Ruhe und bei Belastung, Verringerung des systolischen Blutdrucks bei Belastung, (3) Hemmung von Isoproterenol-induzierter Wirkung Tachykardie und Verringerung der reflexorthostatischen Tachykardie.

Die Beziehung zwischen Metoprolol-Plasmaspiegeln und der Verringerung der Belastungsherzfrequenz ist unabhängig von der pharmazeutischen Formulierung. Betablockierende Wirkungen im Bereich von 30-80 % der maximalen Wirkung (ca. 8 bis 23 % Verringerung der Herzfrequenz bei Belastung) entsprechen Metoprolol-Plasmakonzentrationen von 30 bis 540 nmol/l. Bei Plasmakonzentrationen über 300 nmol/l nimmt die relative Beta-Selektivität von Metoprolol ab und die Blockade von Beta2-Adrenozeptoren nimmt zu.

In fünf kontrollierten Studien mit gesunden Probanden bewirkten einmal täglich verabreichtes Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und ein- bis viermal täglich verabreichtes Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung eine vergleichbare Gesamt-Betablockade über 24 Stunden (Fläche unter der Beta1-Blockade gegen die Zeit Kurve) im Dosisbereich von 100 bis 400 mg. In einer anderen kontrollierten Studie führte Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich 50 mg für jedes Produkt zu einer signifikant höheren Gesamt-Beta-Blockade über 24 Stunden als Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Bei Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung war die prozentuale Verringerung der Belastungsherzfrequenz während des gesamten Dosierungsintervalls relativ stabil, und das Ausmaß der Betablockade stieg mit steigenden Dosen von 50 auf 300 mg täglich an.

In einer kontrollierten Cross-over-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurden die Plasmakonzentrationen und Betablocker-Effekte von 50 mg Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung dreimal täglich und 100 mg und 200 mg Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich verglichen. Retardiertes Metoprololsuccinat 200 mg einmal täglich erzeugte eine größere Wirkung auf die Unterdrückung der belastungsinduzierten und Holter-überwachten Herzfrequenz über 24 Stunden im Vergleich zu 50 mg 3-mal täglich schnell freigesetztem Metoprolol.

In anderen Studien führte die Behandlung mit Metoprololsuccinat zu einer Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion. Es wurde auch gezeigt, dass Metoprololsuccinat den Anstieg des linksventrikulären endsystolischen und enddiastolischen Volumens nach 6-monatiger Behandlung verzögert.

Obwohl die Blockade der beta-adrenergen Rezeptoren bei der Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz nützlich ist, gibt es Situationen, in denen eine sympathische Stimulation lebenswichtig ist. Bei Patienten mit schwer geschädigtem Herzen kann eine adäquate Ventrikelfunktion vom sympathischen Antrieb abhängen. Bei Vorliegen eines AV-Blocks kann eine Beta-Blockade die notwendige unterstützende Wirkung der sympathischen Aktivität auf die Reizleitung verhindern. Eine Beta2-adrenerge Blockade führt zu einer passiven Bronchialkonstriktion, indem sie die Aktivität der endogenen adrenergen Bronchodilatatoren bei Patienten mit Bronchospasmus stört, und kann bei solchen Patienten auch die exogene Bronchodilatation beeinträchtigen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Spitzenplasmaspiegel nach einmal täglicher Verabreichung von TOPROL-XL betragen im Durchschnitt ein Viertel bis die Hälfte der Spitzenplasmaspiegel, die nach einer entsprechenden Dosis von herkömmlichem Metoprolol bei einmal täglicher oder in Teildosen verabreichter Dosis erreicht werden. Im Steady State betrug die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Metoprolol nach Verabreichung von TOPROL-XL über den Dosierungsbereich von 50 bis 400 mg einmal täglich 77 % im Vergleich zu den entsprechenden Einzeldosen oder geteilten Dosen von herkömmlichem Metoprolol.

Die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zeigt einen dosisabhängigen, wenn auch nicht direkt proportionalen Anstieg mit der Dosis und wird nach der Verabreichung von TOPROL-XL nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.

Die Spitzenplasmaspiegel nach oraler Verabreichung herkömmlicher Metoprolol-Tabletten betragen jedoch ungefähr 50 % der Spiegel nach intravenöser Verabreichung, was auf etwa 50 % des First-Pass-Metabolismus hinweist.

Verteilung

Metoprolol passiert die Blut-Hirn-Schranke und wurde im Liquor in einer Konzentration von 78 % der gleichzeitigen Plasmakonzentration nachgewiesen. Nur ein kleiner Teil des Arzneimittels (ca. 12 %) ist an Humanserumalbumin gebunden.

Stoffwechsel

Metoprolol ist ein racemisches Gemisch aus R- und S-Enantiomeren und wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Bei oraler Verabreichung zeigt es einen stereoselektiven Metabolismus, der vom Oxidationsphänotyp abhängt.

Beseitigung

Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation in der Leber, und die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 3 bis 7 Stunden. Weniger als 5 % einer oralen Metoprolol-Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden; der Rest wird von den Nieren als Metaboliten ausgeschieden, die keine betablockierende Aktivität zu haben scheinen.

Nach intravenöser Verabreichung von Metoprolol beträgt die Wiederfindung des unveränderten Arzneimittels im Urin etwa 10 %.

Spezifische Populationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die systemische Verfügbarkeit und Halbwertszeit von Metoprolol bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterscheiden sich nicht in klinisch signifikantem Ausmaß von denen bei gesunden Probanden.

Pädiatrische Patienten

Das pharmakokinetische Profil von TOPROL-XL wurde an 120 pädiatrischen Patienten mit Hypertonie (im Alter von 6 bis 17 Jahren) untersucht, die Dosen von 12,5 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Die Pharmakokinetik von Metoprolol war ähnlich wie zuvor bei Erwachsenen beschrieben. Die Pharmakokinetik von Metoprolol wurde bei Patienten

Körpergewicht, Alter und Rasse

Die scheinbare orale Clearance von Metoprolol (CL/F) nahm linear mit dem Körpergewicht zu. Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metoprolol.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

CYP2D6

Metoprolol wird überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert. Bei gesunden Probanden mit dem Phänotyp eines schnellen CYP2D6-Metabolisierers verdreifachte die gleichzeitige Gabe von 100 mg Chinidin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, und 200 mg Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung die Konzentration von S-Metoprolol und verdoppelte die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol. Bei vier Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen führte die gleichzeitige Gabe von Propafenon 150 mg dreimal täglich mit schnell freisetzendem Metoprolol 50 mg dreimal täglich zu einer Steady-State-Konzentration von Metoprolol, die 2- bis 5-mal so hoch war wie bei Metoprolol allein. Extensive Metabolisierer, die gleichzeitig CYP2D6-Hemmer einnehmen, haben (mehrfach) erhöhte Metoprolol-Blutspiegel, was die Kardioselektivität von Metoprolol verringert [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ].

Pharmakogenomik

CYP2D6 fehlt bei etwa 8 % der Kaukasier (schlechte Metabolisierer) und etwa 2 % der meisten anderen Bevölkerungsgruppen. CYP2D6 kann durch mehrere Medikamente gehemmt werden. Schlechte CYP2D6-Metabolisierer haben erhöhte (mehrfach) Metoprolol-Blutspiegel, was die Kardioselektivität von Metoprolol verringert.

Klinische Studien

Hypertonie

In einer doppelblinden Studie wurden 1092 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie randomisiert einer Behandlung mit einmal täglich TOPROLXL (25, 100 oder 400 mg), PLENDIL® (Felodipin-Retardtabletten), der Kombination oder Placebo zugeteilt. Nach 9 Wochen senkte TOPROL-XL allein den Blutdruck im Sitzen um 6-8/4-7 mmHg (placebokorrigierte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) 24 Stunden nach der Einnahme. Die Kombination von TOPROL-XL mit PLENDIL hat größere Auswirkungen auf den Blutdruck.

In kontrollierten klinischen Studien erwies sich eine Darreichungsform von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als wirksames Antihypertonikum, wenn es allein oder als Begleittherapie mit Diuretika vom Thiazidtyp in Dosierungen von 100-450 mg täglich angewendet wurde. TOPROL-XL bewirkt in Dosierungen von 100 bis 400 mg einmal täglich eine ähnliche β1-Blockade wie herkömmliche Metoprolol-Tabletten, die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Darüber hinaus senkte TOPROL-XL, verabreicht in einer Dosis von 50 mg einmal täglich, den Blutdruck 24 Stunden nach der Einnahme in placebokontrollierten Studien. In kontrollierten, vergleichenden klinischen Studien schien Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als blutdrucksenkendes Mittel mit Propranolol, Methyldopa und Diuretika vom Thiazidtyp vergleichbar zu sein und beeinflusste sowohl den Blutdruck im Liegen als auch im Stehen. Aufgrund unterschiedlicher Plasmaspiegel, die mit einer gegebenen Dosis erreicht werden, und des Fehlens einer konsistenten Beziehung zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung und der Plasmakonzentration des Medikaments erfordert die Auswahl der richtigen Dosierung eine individuelle Titration.

Angina pectoris

In kontrollierten klinischen Studien hat sich eine Formulierung von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als wirksames Mittel gegen Angina erwiesen, das die Anzahl von Angina-Attacken reduziert und die Belastungstoleranz erhöht. Die in diesen Studien verwendete Dosierung reichte von 100 bis 400 mg täglich. Es wurde gezeigt, dass TOPROL-XL in Dosierungen von 100 bis 400 mg einmal täglich eine Beta-Blockade ähnlich wie herkömmliche Metoprolol-Tabletten besitzt, die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden.

Herzfehler

MERIT-HF war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zu TOPROL-XL, in der 3991 Patienten mit einer Ejektionsfraktion von ≤ 0,40 und einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II-IV, die auf Ischämie, Bluthochdruck oder Kardiomyopathie zurückzuführen war, 1:1 zu TOPROL randomisiert wurden XL 100 mg oder Placebo. Das Protokoll schloss Patienten mit Kontraindikationen für die Anwendung von Betablockern, Patienten, bei denen eine Herzoperation erwartet wird, und Patienten innerhalb von 28 Tagen nach Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris aus. Die primären Endpunkte der Studie waren (1) Gesamtmortalität plus Krankenhausaufenthalte aus allen Gründen (Zeit bis zum ersten Ereignis) und Gesamtmortalität. Die Patienten wurden auf eine optimale Begleittherapie für Herzinsuffizienz stabilisiert, einschließlich Diuretika, ACE-Hemmer, Herzglykoside und Nitrate. Bei der Randomisierung waren 41 % der Patienten NYHA-Klasse II; 55 % NYHA-Klasse III; 65 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz, die auf eine ischämische Herzerkrankung zurückzuführen war; 44 % hatten eine Vorgeschichte von Bluthochdruck; 25 % hatten Diabetes mellitus; 48 % hatten einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte. Von den Patienten in der Studie erhielten 90 % Diuretika, 89 % ACE-Hemmer, 64 % Digitalis, 27 % einen Lipidsenker, 37 % ein orales Antikoagulans und die mittlere Ejektionsfraktion betrug 0,28 . Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug ein Jahr. Am Ende der Studie betrug die mittlere Tagesdosis von TOPROL-XL 159 mg.

Die Studie wurde wegen einer statistisch signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität vorzeitig beendet (34 %, nominell p = 0,00009). Das Risiko der Gesamtmortalität plus Krankenhausaufenthalte aus allen Gründen wurde um 19 % (p = 0,00012) reduziert. Die Studie zeigte auch Verbesserungen bei der Herzinsuffizienz-bedingten Sterblichkeit und Herzinsuffizienz-bedingten Krankenhauseinweisungen sowie der NYHA-Funktionsklasse.

Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation. Die nachstehende Abbildung veranschaulicht die Hauptergebnisse für eine Vielzahl von Untergruppenvergleichen, einschließlich US- und Nicht-US-Bevölkerung (wobei letztere nicht vorab festgelegt wurde). Die kombinierten Endpunkte aus Gesamtmortalität plus Krankenhausaufenthalt aus allen Gründen und aus Mortalität plus Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz zeigten konsistente Wirkungen in der gesamten Studienpopulation und den Untergruppen, einschließlich Frauen und der US-Bevölkerung. In der US-Untergruppe (n = 1071) und Frauen (n = 898) schienen die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität jedoch weniger betroffen zu sein. Es wurden Analysen von weiblichen und US-amerikanischen Patienten durchgeführt, da sie jeweils etwa 25 % der Gesamtpopulation repräsentierten. Dennoch können Subgruppenanalysen schwierig zu interpretieren sein, und es ist nicht bekannt, ob diese echte Unterschiede oder zufällige Effekte darstellen.

Klinische Endpunkte in der MERIT-HF-Studie

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Empfehlen Sie den Patienten, TOPROL-XL regelmäßig und kontinuierlich nach Anweisung einzunehmen, vorzugsweise zu oder unmittelbar nach den Mahlzeiten. Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte der Patient nur die nächste geplante Dosis einnehmen (ohne sie zu verdoppeln). Patienten sollten TOPROL-XL nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen oder absetzen.

Weisen Sie die Patienten darauf hin, (1) keine Autos und Maschinen zu bedienen oder sich anderen Aufgaben zu widmen, die Wachsamkeit erfordern, bis das Ansprechen des Patienten auf die Therapie mit TOPROL-XL festgestellt wurde; den Arzt zu kontaktieren, wenn Atembeschwerden auftreten; (3) den Arzt oder Zahnarzt vor jeder Art von Operation darüber zu informieren, dass er oder sie TOPROL-XL einnimmt.

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz wie Gewichtszunahme oder zunehmende Kurzatmigkeit bemerken.