Altace 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 10mg Ramipril Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Altace und wie wird es angewendet?

Altace (Ramipril) wird verwendet, um Bluthochdruck zu senken, indem Blutgefäße reduziert oder entspannt werden. Altace 1,25 mg wird auch verwendet, um den Blutdruck zu senken und das Risiko von Schlaganfällen und Herzinfarkten zu verringern und das Überleben von Patienten mit Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt zu verlängern.

Was sind Nebenwirkungen von Altace 2,5 mg?

Einige häufige Nebenwirkungen von Altace sind:

BEZEICHNUNG

Ramipril ist ein 2-Aza-bicyclo[3.3.0]-octan-3-carbonsäure-Derivat. Es ist eine weiße, kristalline Substanz, die in polaren organischen Lösungsmitteln und gepufferten wässrigen Lösungen löslich ist. Ramipril schmilzt zwischen 105°–112°C. Die CAS-Registrierungsnummer lautet 87333-19-5. Der chemische Name von Ramipril ist (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-Carboxy-3phenylpropyl]alanyl]octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure, 1- Ethylester.

Die vorhandenen inaktiven Inhaltsstoffe sind vorgelatinierte Stärke NF, Gelatine und Titandioxid. Die 1,25-mg-Kapselhülle enthält gelbes Eisenoxid, die 2,5-mg-Kapselhülle enthält D&C-Gelb #10 und FD&C-Rot #40, die 5-mg-Kapselhülle enthält FD&C-Blau #1 und FD&C-Rot #40 und die 10-mg-Kapselhülle enthält FD&C blau #1.

Die Strukturformel von Ramipril lautet:

Seine empirische Formel ist C23H32N2O5 und sein Molekulargewicht ist 416,5.

Ramiprilat, der Disäure-Metabolit von Ramipril, ist ein Nicht-Sulfhydryl-ACE-Hemmer. Ramipril wird durch hepatische Spaltung der Estergruppe in Ramiprilat umgewandelt.

INDIKATIONEN

Hypertonie

ALTACE 10 mg ist angezeigt zur Behandlung von Bluthochdruck, um den Blutdruck zu senken. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich dieses Arzneimittels, beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich, soweit angemessen, Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in den veröffentlichten Richtlinien, wie denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

In randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass zahlreiche Antihypertensiva aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern, und es kann geschlussfolgert werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die größtenteils für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste Nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität wurde regelmäßig beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken größer, so dass selbst eine geringfügige Verringerung einer schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die Reduktion des relativen Risikos durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und solche Patienten wären zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.

Einige Antihypertensiva haben geringere Blutdruckwirkungen (als Monotherapie) bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, und viele Antihypertensiva haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

ALTACE 2,5 mg kann allein oder in Kombination mit Thiazid-Diuretika angewendet werden.

Reduzierung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

ALTACE 10 mg ist indiziert bei Patienten ab 55 Jahren mit hohem Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse aufgrund einer Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes, die von mindestens einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor (Hypertonie, erhöhter Gesamtcholesterinspiegel, niedriger HDL-Spiegel, Zigarettenrauchen oder dokumentierte Mikroalbuminurie), um das Risiko eines Myokardinfarkts, Schlaganfalls oder Todesfalls aufgrund kardiovaskulärer Ursachen zu verringern. ALTACE 1,25 mg kann zusätzlich zu anderen erforderlichen Behandlungen (z. B. blutdrucksenkenden, gerinnungshemmenden oder lipidsenkenden Therapien) angewendet werden [siehe Klinische Studien ].

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

ALTACE ist indiziert bei stabilen Patienten, die innerhalb der ersten Tage nach einem akuten Myokardinfarkt klinische Anzeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz gezeigt haben. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von ALTACE 10 mg an solche Patienten das Todesrisiko (hauptsächlich kardiovaskulärer Tod) und das Risiko einer erfolgsbedingten Hospitalisierung und des Fortschreitens zu einer schweren/resistenten Herzinsuffizienz senkt [siehe Klinische Studien ].

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die kein Diuretikum erhalten, beträgt 2,5 mg einmal täglich. Passen Sie die Dosis entsprechend dem Ansprechen des Blutdrucks an. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 2,5 mg bis 20 mg pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder in zwei gleichen Dosen. Bei einigen Patienten, die einmal täglich behandelt werden, kann die blutdrucksenkende Wirkung gegen Ende des Dosierungsintervalls nachlassen. Ziehen Sie bei solchen Patienten eine Erhöhung der Dosis oder eine zweimal tägliche Verabreichung in Betracht. Wenn der Blutdruck mit ALTACE allein nicht kontrolliert werden kann, kann ein Diuretikum hinzugefügt werden.

Verringerung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

Beginnen Sie die Dosierung mit 2,5 mg einmal täglich für 1 Woche, 5 mg einmal täglich für die nächsten 3 Wochen und erhöhen Sie sie dann je nach Verträglichkeit auf eine Erhaltungsdosis von 10 mg einmal täglich. Wenn der Patient hypertensiv ist oder kürzlich einen Myokardinfarkt erlitten hat, kann ALTACE auch als Teildosis gegeben werden.

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

Für die Behandlung von Patienten nach Myokardinfarkt, die Anzeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz gezeigt haben, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von ALTACE 2,5 mg zweimal täglich (5 mg pro Tag). Ein Patient, der bei dieser Dosis hypotensiv wird, kann auf 1,25 mg zweimal täglich umgestellt werden. Erhöhen Sie nach einer Woche mit der Anfangsdosis die Dosis (falls vertragen) auf eine Zieldosis von 5 mg zweimal täglich, wobei die Dosiserhöhungen im Abstand von etwa 3 Wochen erfolgen sollten.

Beobachten Sie den Patienten nach der Anfangsdosis von ALTACE 10 mg mindestens zwei Stunden lang unter ärztlicher Aufsicht und mindestens eine weitere Stunde lang, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat. Reduzieren Sie nach Möglichkeit die Dosis eines begleitenden Diuretikums, da dies die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie verringern kann. Das Auftreten von Hypotonie nach der Anfangsdosis von ALTACE 5 mg schließt eine anschließende vorsichtige Dosistitration mit dem Arzneimittel nach einer wirksamen Behandlung der Hypotonie nicht aus [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ].

Allgemeine Dosierungsinformationen

Im Allgemeinen schlucken Sie ALTACE-Kapseln im Ganzen. Die ALTACE-Kapsel kann auch geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge (etwa 4 Unzen) Apfelmus gestreut oder in 4 Unzen gemischt werden. (120 ml) Wasser oder Apfelsaft. Um sicherzustellen, dass Ramipril nicht verloren geht, wenn eine solche Mischung verwendet wird, verbrauchen Sie die Mischung in ihrer Gesamtheit. Die beschriebenen Mischungen können vorgefertigt und bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur oder bis zu 48 Stunden unter Kühlung gelagert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von ALTACE mit Kaliumpräparaten, Kaliumsalzersatzmitteln oder kaliumsparenden Diuretika kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dosisanpassung

Nierenfunktionsstörung

Legen Sie bei Patienten, die mit ALTACE begonnen haben, eine Baseline-Nierenfunktion fest. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance > 40 ml/min kann das übliche Therapieschema mit Altace 2,5 mg befolgt werden. Bei Patienten mit stärkerer Beeinträchtigung wird jedoch erwartet, dass 25 % der üblichen Ramipril-Dosis die vollen therapeutischen Ramiprilat-Spiegel erzeugen [siehe Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen ].

Hypertonie

Für Patienten mit Bluthochdruck und eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1,25 mg ALTACE 5 mg einmal täglich. Die Dosis kann erhöht werden, bis der Blutdruck kontrolliert ist, oder bis zu einer maximalen Gesamttagesdosis von 5 mg.

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

Für Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1,25 mg ALTACE 5 mg einmal täglich. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit auf 1,25 mg zweimal täglich und bis zu einer Höchstdosis von 2,5 mg zweimal täglich erhöht werden.

Volumenmangel oder Nierenarterienstenose

Die mit jeder Dosis von ALTACE einhergehenden Blutdruckabfälle hängen zum Teil vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Volumenmangels (z. B. vergangene und aktuelle Anwendung von Diuretika) oder dem Vorliegen oder Nichtvorhandensein einer Nierenarterienstenose ab. Wenn solche Umstände vermutet werden, beginnen Sie mit der Dosierung von 1,25 mg einmal täglich. Passen Sie die Dosierung entsprechend der Blutdruckreaktion an.

WIE GELIEFERT

Darreichungsformen und Stärken

ALTACE (Ramipril) wird als Hartgelatinekapseln geliefert, die 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg und 10 mg Ramipril enthalten.

Lagerung und Handhabung

ALTACE ist in Hartgelatinekapseln zu 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg und 10 mg erhältlich. Die Beschreibungen der ALTACE-Kapseln sind unten zusammengefasst.

In gut verschlossenen Behältern mit Sicherheitsverschluss abgeben.

Bei kontrollierter Raumtemperatur (59°–86°F) lagern.

Vertrieb durch: Pfizer Inc., New York, NY 10017. Überarbeitet: September 2015

NEBENWIRKUNGEN

Erfahrung mit klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Hypertonie

Die Sicherheit von ALTACE 5 mg wurde bei über 4000 Patienten mit Hypertonie untersucht; davon wurden 1230 Patienten in kontrollierten Studien in den USA und 1107 in kontrollierten Studien im Ausland untersucht. Fast 700 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt. Die Gesamtinzidenz der gemeldeten Nebenwirkungen war bei ALTACE- und Placebo-Patienten ähnlich. Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen (möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Studienmedikament), die von Patienten berichtet wurden, die ALTACE 1,25 mg in placebokontrollierten Studien erhielten, waren: Kopfschmerzen (5,4 %), Schwindel (2,2 %) und Müdigkeit oder Asthenie (2,0 %). aber nur letzteres trat häufiger bei Patienten auf, die Altace 5 mg erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend, und es gab keinen Zusammenhang mit der Gesamtdosis im Bereich von 1,25 mg–20 mg. Bei etwa 3 % der mit ALTACE behandelten Patienten in den USA musste die Therapie wegen einer Nebenwirkung abgebrochen werden. Die häufigsten Abbruchgründe waren: Husten (1,0 %), Schwindel (0,5 %) und Impotenz (0,4 %). Von den beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängen und in placebokontrollierten Studien in den USA bei mehr als 1 % der mit ALTACE 10 mg behandelten Patienten auftraten, trat nur Asthenie (Müdigkeit) unter ALTACE häufiger auf als unter Placebo (2 % [n= 13/651] vs. 1 % [n=2/286]).

In Placebo-kontrollierten Studien traten in der ALTACE-Gruppe auch vermehrt Infektionen der oberen Atemwege und ein Grippesyndrom auf, was zu diesem Zeitpunkt nicht auf Ramipril zurückgeführt wurde. Da diese Studien durchgeführt wurden, bevor der Zusammenhang zwischen Husten und ACE-Hemmern erkannt wurde, könnten einige dieser Ereignisse Ramipril-induzierten Husten darstellen. In einer späteren 1-Jahres-Studie wurde bei fast 12 % der ALTACE-Patienten verstärkter Husten beobachtet, wobei etwa 4 % der Patienten die Behandlung abbrechen mussten.

Verringerung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

HOPE-Studie

Sicherheitsdaten in der Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-Studie wurden als Gründe für den Abbruch oder die vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erhoben. Die Inzidenz von Husten war ähnlich wie in der AIRE-Studie (Acute Infarction Ramipril Efficacy). Die Angioödemrate war die gleiche wie in früheren klinischen Studien [vgl WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

AIRE-Studie

Nebenwirkungen (außer Laboranomalien), die als möglicherweise/wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängend angesehen werden und bei mehr als 1 % der Patienten und häufiger unter ALTACE 5 mg auftraten, sind unten aufgeführt. Die Inzidenzen stammen aus der AIRE-Studie. Die Nachbeobachtungszeit betrug für diese Studie zwischen 6 und 46 Monaten.

Andere Nebenwirkungen

Andere Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien (bei weniger als 1 % der ALTACE-Patienten) berichtet wurden, oder seltenere Ereignisse, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, umfassen die folgenden (bei einigen ist ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel ungewiss):

Körper als Ganzes: Anaphylaktoide Reaktionen [vgl WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herz-Kreislauf: Symptomatische Hypotonie (berichtet bei 0,5 % der Patienten in Studien in den USA) [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ], Synkope und Herzklopfen.

Hämatologisch: Panzytopenie, hämolytische Anämie und Thrombozytopenie.

Abnahmen von Hämoglobin oder Hämatokrit (ein niedriger Wert und eine Abnahme von 5 g/dl bzw. 5 %) waren selten und traten bei 0,4 % der Patienten auf, die ALTACE allein erhielten, und bei 1,5 % der Patienten, die ALTACE 10 mg plus ein Diuretikum erhielten.

Nieren: Akute Niereninsuffizienz. Bei einigen Bluthochdruckpatienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung kam es unter der Einnahme von ALTACE 2,5 mg zu geringfügigen, meist vorübergehenden Anstiegen des Harnstoffstickstoffs im Blut und des Serumkreatinins, insbesondere wenn ALTACE gleichzeitig mit einem Diuretikum gegeben wurde [siehe Abschnitt 4.4]. WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem wurde bei 0,3 % der Patienten in klinischen Studien mit ALTACE in den USA berichtet [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Magen-Darm: Leberversagen, Hepatitis, Gelbsucht, Pankreatitis, Bauchschmerzen (manchmal mit Enzymveränderungen, die auf eine Pankreatitis hindeuten), Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Dysphagie, Gastroenteritis, vermehrter Speichelfluss und Geschmacksstörungen.

Dermatologisch: Offensichtliche Überempfindlichkeitsreaktionen (manifestiert durch Urtikaria, Pruritus oder Hautausschlag, mit oder ohne Fieber), Lichtempfindlichkeit, Purpura, Onycholyse, Pemphigus, Pemphigoid, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom.

Neurologische und Psychiatrie: Angst, Amnesie, Krämpfe, Depression, Hörverlust, Schlaflosigkeit, Nervosität, Neuralgie, Neuropathie, Parästhesien, Somnolenz, Tinnitus, Zittern, Schwindel und Sehstörungen.

Sonstig: Wie bei anderen ACE-Hemmern wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der eine positive ANA, eine erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, Arthralgie/Arthritis, Myalgie, Fieber, Vaskulitis, Eosinophilie, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlag und andere dermatologische Manifestationen beinhalten kann. Zusätzlich wurde, wie bei anderen ACE-Hemmern, über eosinophile Pneumonitis berichtet.

Sonstiges: Arthralgie, Arthritis, Dyspnoe, Ödeme, Epistaxis, Impotenz, vermehrtes Schwitzen, Unwohlsein, Myalgie und Gewichtszunahme.

Post-Marketing-Erfahrung

Zusätzlich zu Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, gab es seltene Berichte über Hypoglykämien während der Therapie mit ALTACE 10 mg bei gleichzeitiger Einnahme oraler Antidiabetika oder Insulin. Der kausale Zusammenhang ist unbekannt.

Klinische Labortestergebnisse

Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff

Anstiege der Kreatininspiegel traten bei 1,2 % der Patienten auf, die ALTACE allein erhielten, und bei 1,5 % der Patienten, die ALTACE 10 mg und ein Diuretikum erhielten. Bei 0,5 % der Patienten, die ALTACE allein erhielten, und bei 3 % der Patienten, die ALTACE 10 mg zusammen mit einem Diuretikum erhielten, trat ein Anstieg des Harnstoffstickstoffspiegels im Blut auf. Keiner dieser Anstiege erforderte einen Abbruch der Behandlung. Anstiege dieser Laborwerte treten eher bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder bei Patienten auf, die mit einem Diuretikum vorbehandelt wurden, und aufgrund der Erfahrungen mit anderen ACE-Hemmern wäre zu erwarten, dass sie besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Nierenarterienstenose auftreten [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Da Ramipril die Aldosteronsekretion verringert, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliumspiegels kommen. Verwenden Sie Kaliumpräparate und kaliumsparende Diuretika mit Vorsicht und überwachen Sie häufig das Serumkalium des Patienten [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hämoglobin und Hämatokrit

Abnahmen von Hämoglobin oder Hämatokrit (ein niedriger Wert und eine Abnahme von 5 g/dl bzw. 5 %) waren selten und traten bei 0,4 % der Patienten auf, die ALTACE 2,5 mg allein erhielten, und bei 1,5 % der Patienten, die ALTACE 1,25 mg plus ein Diuretikum erhielten . Kein US-Patient brach die Behandlung aufgrund von Hämoglobin- oder Hämatokritabfall ab.

Sonstiges (kausale Zusammenhänge unbekannt)

Klinisch bedeutsame Veränderungen in Standardlabortests wurden selten mit der Verabreichung von ALTACE 5 mg in Verbindung gebracht. Anstiege von Leberenzymen, Serumbilirubin, Harnsäure und Blutglukose wurden berichtet, ebenso wie Fälle von Hyponatriämie und vereinzelte Fälle von Leukopenie, Eosinophilie und Proteinurie. In US-amerikanischen Studien brachen weniger als 0,2 % der Patienten die Behandlung wegen Laboranomalien ab; all dies waren Fälle von Proteinurie oder anormalen Leberfunktionstests.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Diuretika

Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen vor kurzem eine diuretische Therapie begonnen wurde, kann es nach Beginn der Therapie mit ALTACE gelegentlich zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung kommen. Die Möglichkeit blutdrucksenkender Wirkungen von ALTACE kann minimiert werden, indem vor Beginn der Behandlung mit ALTACE entweder das Diuretikum verringert oder abgesetzt oder die Salzaufnahme erhöht wird. Wenn dies nicht möglich ist, reduzieren Sie die Anfangsdosis [siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ].

Mittel zur Erhöhung des Serumkaliums

Die gleichzeitige Anwendung von ALTACE mit anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie führen. Überwachen Sie bei solchen Patienten das Serumkalium.

Andere Agenten, die RAS beeinflussen

Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. [sehen WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Verabreichen Sie Aliskiren nicht gleichzeitig mit Altace 5 mg bei Patienten mit Diabetes [siehe KONTRAINDIKATIONEN ].

Lithium

Erhöhte Lithiumspiegel im Serum und Symptome einer Lithiumtoxizität wurden bei Patienten berichtet, die ACE-Hemmer während einer Therapie mit Lithium erhielten; daher wird eine häufige Überwachung des Lithiumspiegels im Serum empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung eines Diuretikums kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht sein.

Gold

Nitritoidreaktionen (Symptome umfassen Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten unter Therapie mit injizierbarem Gold (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern, einschließlich ALTACE, berichtet.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer (COX-2-Hemmer)

Bei älteren Patienten, Patienten mit Volumenmangel (einschließlich Patienten unter Diuretikatherapie) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Hemmer, mit ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen , einschließlich möglicher akuter Niereninsuffizienz. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie regelmäßig die Nierenfunktion bei Patienten, die eine Therapie mit Ramipril und NSAR erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern, einschließlich Ramipril, kann durch NSAR abgeschwächt werden.

mTOR-Inhibitoren

Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Temsirolimus) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben. [sehen WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

WARNUNGEN

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen

Vermutlich weil Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken (z. B. ACE-Hemmer), den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogenem Bradykinin, beeinflussen, können bei Patienten, die diese Arzneimittel (einschließlich ALTACE) erhalten, verschiedene Nebenwirkungen auftreten. einige von ihnen ernst.

Angioödem

Kopf-Hals-Angioödem

Patienten mit Angioödemen in der Anamnese, die nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehen, können während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer einem erhöhten Angioödem-Risiko ausgesetzt sein. Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und des Kehlkopfes berichtet. Angioödeme in Verbindung mit Larynxödemen können tödlich sein. Wenn ein Larynxstridor oder ein Angioödem des Gesichts, der Zunge oder der Glottis auftritt, brechen Sie die Behandlung mit ALTACE ab und leiten Sie sofort eine geeignete Therapie ein. Bei Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf, die wahrscheinlich eine Obstruktion der Atemwege verursacht, ist umgehend eine geeignete Therapie (z. B. subkutane Epinephrinlösung 1:1000 [0,3 ml bis 0,5 ml]) zu verabreichen [siehe NEBENWIRKUNGEN ].

Beachten Sie bei der Erwägung der Anwendung von ALTACE, dass ACE-Hemmer in kontrollierten klinischen Studien eine höhere Rate von Angioödemen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe verursachen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. In einer großen Post-Marketing-Studie in den USA wurde bei 3/1523 (0,20 %) schwarzen Patienten und bei 8/8680 (0,09 %) nicht- Schwarze Patienten. Diese Raten waren statistisch nicht unterschiedlich.

Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Temsirolimus) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben. [sehen WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ]

Darm-Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über intestinales Angioödem berichtet. Diese Patienten zeigten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen gab es in der Vorgeschichte kein faziales Angioödem und die C-1-Esterasespiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie Bauch-CT oder Ultraschall oder bei einer Operation diagnostiziert, und die Symptome verschwanden nach dem Absetzen des ACE-Hemmers. Schließen Sie intestinales Angioödem in die Differentialdiagnose von Patienten ein, die ACE-Hemmer einnehmen und sich mit Bauchschmerzen vorstellen.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung

Zwei Patienten, die sich einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenopterengift unterzogen, während sie ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei denselben Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden, aber sie traten bei einer versehentlichen erneuten Provokation wieder auf.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit High-Flux-Membranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat-Absorption unterzogen.

Leberversagen und eingeschränkte Leberfunktion

Selten wurden ACE-Hemmer, einschließlich ALTACE, mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und manchmal zum Tod fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht verstanden. Setzen Sie ALTACE 2,5 mg ab, wenn der Patient Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzymwerte entwickelt.

Da Ramipril hauptsächlich durch hepatische Esterasen zu seinem aktiven Bestandteil Ramiprilat metabolisiert wird, könnten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion deutlich erhöhte Ramipril-Plasmaspiegel entwickeln. Bei Bluthochdruckpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formellen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nierenfunktionsstörung

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind bei empfindlichen Personen Veränderungen der Nierenfunktion zu erwarten. Bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich ALTACE 1,25 mg, mit Oligurie oder fortschreitender Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen oder Tod einhergehen .

Bei Bluthochdruckpatienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose können Anstiege des Harnstoffstickstoffs im Blut und des Serumkreatinins auftreten. Die Erfahrung mit einem anderen ACE-Hemmer deutet darauf hin, dass diese Anstiege nach Absetzen von ALTACE und/oder einer diuretischen Therapie reversibel wären. Bei solchen Patienten ist die Nierenfunktion während der ersten Behandlungswochen zu überwachen. Einige Bluthochdruckpatienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung haben einen Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins entwickelt, der gewöhnlich geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn ALTACE 1,25 mg gleichzeitig mit einem Diuretikum gegeben wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung auf. Eine Dosisreduktion von Altace 5 mg und/oder das Absetzen des Diuretikums kann erforderlich sein.

Neutropenie und Agranulozytose

In seltenen Fällen kann die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer leichten Verringerung der Anzahl roter Blutkörperchen und des Hämoglobingehalts, der Blutkörperchen oder der Blutplättchenzahl einhergehen. In Einzelfällen können Agranulozytose, Panzytopenie und Knochenmarkdepression auftreten. Hämatologische Reaktionen auf ACE-Hemmer treten eher bei Patienten mit Kollagenosen-Gefäßerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie) und eingeschränkter Nierenfunktion auf. Erwägen Sie die Überwachung der Anzahl weißer Blutkörperchen bei Patienten mit Kollagenose, insbesondere wenn die Erkrankung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion einhergeht.

Hypotonie

allgemeine Überlegungen

ALTACE 2,5 mg kann eine symptomatische Hypotonie verursachen, entweder nach der Anfangsdosis oder einer späteren Dosis, wenn die Dosis erhöht wurde. Wie andere ACE-Hemmer wurde ALTACE nur selten mit Hypotonie bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck in Verbindung gebracht. Eine symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, die infolge einer verlängerten diuretischen Therapie, salzarmer Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen einen Volumen- und/oder Salzmangel erlitten haben. Korrigieren Sie den Volumen- und Salzmangel vor Beginn der Therapie mit ALTACE.

Wenn eine übermäßige Hypotonie auftritt, den Patienten in Rückenlage bringen und, falls erforderlich, mit einer intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung behandeln. Die Behandlung mit ALTACE 5 mg kann in der Regel nach Wiederherstellung des Blutdrucks und Volumens fortgesetzt werden.

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, die derzeit mit einem Diuretikum behandelt werden, kann nach der Anfangsdosis von ALTACE gelegentlich eine symptomatische Hypotonie auftreten. Wenn die Anfangsdosis von 2,5 mg ALTACE 5 mg nicht vertragen wird, verwenden Sie eine Anfangsdosis von 1,25 mg ALTACE, um eine übermäßige Hypotonie zu vermeiden. Erwägen Sie, die Dosis des begleitenden Diuretikums zu reduzieren, um das Auftreten von Hypotonie zu verringern.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit oder ohne begleitender Niereninsuffizienz kann die Therapie mit ACE-Hemmern eine übermäßige Hypotonie verursachen, die mit Oligurie oder Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann. Beginnen Sie bei solchen Patienten die Behandlung mit ALTACE 1,25 mg unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und beobachten Sie die Patienten während der ersten 2 Wochen der Behandlung und immer dann, wenn die Dosis von ALTACE oder Diuretikum erhöht wird, engmaschig.

Chirurgie und Anästhesie

Bei Patienten, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen oder während einer Anästhesie mit Mitteln, die Hypotonie hervorrufen, kann Ramipril die Angiotensin-II-Bildung blockieren, die andernfalls sekundär zur kompensatorischen Reninfreisetzung erfolgen würde. Eine aufgrund dieses Mechanismus auftretende Hypotonie kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Fötale Toxizität

Schwangerschaftskategorie D

Die Einnahme von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fötale und neonatale Morbidität und den Tod. Das resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie ALTACE so bald wie möglich ab [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems

Die duale Blockade des RAS mit Angiotensinrezeptorblockern, ACE-Hemmern oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Veränderungen der Nierenfunktion (einschließlich akutem Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination von zwei RAS-Hemmern erhalten, erhalten keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Monotherapie. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Anwendung von RAS-Hemmern. Bei Patienten, die mit ALTACE und anderen Arzneimitteln, die das RAS beeinflussen, behandelt werden, sind Blutdruck, Nierenfunktion und Elektrolyte engmaschig zu überwachen.

Telmisartan

In die ONTARGET-Studie wurden 25.620 Patienten über 55 Jahre mit atherosklerotischer Erkrankung oder Diabetes mit Endorganschädigung aufgenommen, die randomisiert entweder nur Telmisartan, nur Ramipril oder der Kombination erhielten und über einen medianen Zeitraum von 56 Monaten nachbeobachtet wurden. Patienten, die die Kombination von Telmisartan und Ramipril erhielten, erzielten keinen Nutzen in Bezug auf den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zur Monotherapie, erlitten jedoch eine erhöhte Inzidenz klinisch relevanter Nierenfunktionsstörungen (Tod, Verdopplung des Serumkreatinins, oder Dialyse) im Vergleich zu Gruppen, die Telmisartan allein oder Ramipril allein erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Ramipril wird nicht empfohlen.

Aliskiren

Verabreichen Sie Aliskiren nicht gleichzeitig mit ALTACE 10 mg bei Patienten mit Diabetes. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren mit ALTACE bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR

Hyperkaliämie

In klinischen Studien mit ALTACE trat bei etwa 1 % der hypertensiven Patienten, die ALTACE erhielten, eine Hyperkaliämie (Serumkalium > 5,7 mEq/l) auf. In den meisten Fällen handelte es sich um Einzelwerte, die sich trotz fortgesetzter Therapie zurückbildeten. Keiner dieser Patienten wurde wegen Hyperkaliämie von den Studien ausgeschlossen. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen. Überwachen Sie bei solchen Patienten das Serumkalium [siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ].

Husten

Vermutlich verursacht durch die Hemmung des Abbaus von körpereigenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden unproduktiven Husten berichtet, der immer nach Absetzen der Therapie abklang. Berücksichtigen Sie bei der Differentialdiagnose von Husten die Möglichkeit eines Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer-induzierten Hustens.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung gefunden, wenn Ramipril bis zu 24 Monate lang Ratten in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag oder Mäusen in Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag bis zu 18 Monate lang per Schlundsonde verabreicht wurde. Tag. (Für beide Spezies sind diese Dosen etwa das 200-fache der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen, wenn sie auf der Grundlage der Körperoberfläche verglichen werden.) Keine mutagene Aktivität wurde im Ames-Test bei Bakterien, im Mikronukleus-Test bei Mäusen, bei außerplanmäßiger DNA-Synthese bei a menschliche Zelllinie oder ein Vorwärts-Genmutationsassay in einer Eierstockzelllinie des chinesischen Hamsters. Auch mehrere Metabolite und Abbauprodukte von Ramipril waren im Ames-Test negativ. Eine Studie an Ratten mit Dosierungen von bis zu 500 mg/kg/Tag hatte keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität.

In Studien an trächtigen Ratten, Kaninchen und Cynomolgus-Affen wurden keine teratogenen Wirkungen von Ramipril beobachtet. Auf Basis der Körperoberfläche betrugen die verwendeten Dosen bis zu etwa das 400-Fache (bei Ratten und Affen) und das 2-Fache (bei Kaninchen) der empfohlenen Dosis für den Menschen.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D

Die Einnahme von Arzneimitteln, die während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft auf das Renin-Angiotensin-System wirken, verringert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fötale und neonatale Morbidität und den Tod. Das resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettdeformationen einhergehen. Mögliche Nebenwirkungen bei Neugeborenen sind Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, setzen Sie ALTACE 10 mg so schnell wie möglich ab. Diese unerwünschten Wirkungen sind normalerweise mit der Anwendung dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien, die fötale Anomalien nach Anwendung von Antihypertensiva im ersten Trimenon untersuchten, haben Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, nicht von anderen Antihypertonika unterschieden. Eine angemessene Behandlung der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für einen bestimmten Patienten keine geeignete Alternative zu einer Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, informieren Sie die Mutter über das potenzielle Risiko für den Fötus. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen. Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, ALTACE 10 mg absetzen, es sei denn, es wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Abhängig von der Schwangerschaftswoche kann ein fetaler Test angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit einer Vorgeschichte von in utero Exposition gegenüber ALTACE 1,25 mg genau auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillende Mutter

Die Einnahme einer oralen Einzeldosis von 10 mg ALTACE 10 mg führte zu nicht nachweisbaren Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch. Da Mehrfachdosen jedoch zu niedrigen Milchkonzentrationen führen können, die anhand einer Einzeldosis nicht vorhersagbar sind, darf ALTACE 5 mg nicht bei stillenden Müttern angewendet werden.

Pädiatrische Verwendung

Neugeborene mit einer Vorgeschichte von in-utero-Exposition gegenüber ALTACE: Wenn Oligurie oder Hypotonie auftritt, lenken Sie die Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um eine Hypotonie umzukehren und/oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen. Ramipril, das die Plazenta passiert, kann auf diese Weise aus dem Kreislauf des Neugeborenen entfernt werden, begrenzte Erfahrungen haben jedoch nicht gezeigt, dass eine solche Entfernung für die Behandlung dieser Säuglinge von zentraler Bedeutung ist. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Bei sehr jungen Ratten, die eine Einzeldosis ALTACE erhielten, wurden irreversible Nierenschäden beobachtet.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die ALTACE 10 mg in klinischen Studien mit ALTACE 1,25 mg in den USA erhielten, waren 11,0 % ≥ 65 Jahre alt, während 0,2 % ≥ 75 Jahre alt waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine bei hospitalisierten älteren Patienten durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte, dass die maximalen Ramiprilat-Spiegel und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) für Ramiprilat bei älteren Patienten höher sind.

Nierenfunktionsstörung

Eine Einzeldosis-Pharmakokinetikstudie wurde bei hypertensiven Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades durchgeführt, die eine Einzeldosis von 10 mg Ramipril erhielten. Die Patienten wurden basierend auf anfänglichen Schätzungen der Kreatinin-Clearance in vier Gruppen eingeteilt: normal (> 80 ml/min), leichte Beeinträchtigung (40–80 ml/min), mäßige Beeinträchtigung (15–40 ml/min) und schwere Beeinträchtigung (

ÜBERDOSIS

Orale Einzeldosen von Ramipril bei Ratten und Mäusen von 10 g/kg–11 g/kg führten zu einer signifikanten Letalität. Bei Hunden verursachten orale Dosen von bis zu 1 g/kg nur leichte Magen-Darm-Beschwerden. Es liegen begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten klinischen Manifestationen wären Symptome, die auf Hypotonie zurückzuführen sind.

Laborbestimmungen der Serumspiegel von Ramipril und seinen Metaboliten sind nicht allgemein verfügbar, und solche Bestimmungen spielen jedenfalls keine etablierte Rolle bei der Behandlung einer Ramipril-Überdosierung. Es liegen keine Daten vor, die auf physiologische Manöver hinweisen (z. B. Manöver zur Veränderung des pH-Werts des Urins), die die Elimination von Ramipril und seinen Metaboliten beschleunigen könnten. Ebenso ist nicht bekannt, welche dieser Substanzen gegebenenfalls durch Hämodialyse wirksam aus dem Körper entfernt werden können.

Angiotensin II könnte vermutlich als spezifisches Antagonist-Antidot im Rahmen einer Ramipril-Überdosierung dienen, aber Angiotensin II ist außerhalb verstreuter Forschungseinrichtungen praktisch nicht verfügbar. Da die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril durch Vasodilatation und effektive Hypovolämie erreicht wird, ist es sinnvoll, eine Ramipril-Überdosierung durch Infusion von normaler Kochsalzlösung zu behandeln.

KONTRAINDIKATIONEN

ALTACE 2,5 mg ist kontraindiziert bei Patienten, die auf dieses Produkt oder einen anderen ACE-Hemmer überempfindlich reagieren (z. B. ein Patient, bei dem während der Therapie mit einem anderen ACE-Hemmer ein Angioödem aufgetreten ist). ALTACE darf nicht gleichzeitig mit Aliskiren verabreicht werden:

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Ramipril und Ramiprilat hemmen ACE bei Menschen und Tieren. Angiotensin-Converting-Enzym ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die vasokonstriktorische Substanz Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE führt zu einem verringerten Plasma-Angiotensin II, was zu einer verringerten vasopressorischen Aktivität und zu einer verringerten Aldosteronsekretion führt. Die letztere Abnahme kann zu einem geringen Anstieg des Serumkaliums führen. Bei Bluthochdruckpatienten mit normaler Nierenfunktion, die bis zu 56 Wochen lang mit ALTACE 10 mg allein behandelt wurden, hatten etwa 4 % der Patienten während der Studie einen ungewöhnlich hohen Serumkaliumspiegel und einen Anstieg von mehr als 0,75 mÄq/l gegenüber dem Ausgangswert, und keiner der Patienten hatte einen solchen Wert anormal niedriges Kalium und eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 0,75 mÄq/l. In derselben Studie hatten etwa 2 % der Patienten, die bis zu 56 Wochen lang mit ALTACE und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, abnormal hohe Kaliumwerte und einen Anstieg von 0,75 mEq/l oder mehr gegenüber dem Ausgangswert; und ungefähr 2 % hatten ungewöhnlich niedrige Werte und Abnahmen von 0,75 mEq/l oder mehr gegenüber dem Ausgangswert [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Die Beseitigung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion führt zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität.

Die Wirkung von Ramipril auf Bluthochdruck scheint zumindest teilweise aus der Hemmung sowohl der Gewebe- als auch der zirkulierenden ACE-Aktivität zu resultieren, wodurch die Bildung von Angiotensin II in Gewebe und Plasma verringert wird. Angiotensin-Converting-Enzym ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Konzentrationen von Bradykinin, einem potenten Vasopressor-Peptid, bei den therapeutischen Wirkungen von ALTACE eine Rolle spielen, muss noch geklärt werden.

Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den ALTACE 5 mg den Blutdruck senkt, in erster Linie die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems ist, hat ALTACE selbst bei Patienten mit niedrigem Renin-Hypertonie eine blutdrucksenkende Wirkung. Obwohl ALTACE bei allen untersuchten Rassen antihypertensiv war, zeigten hypertensive Patienten mit schwarzer Hautfarbe (normalerweise eine hypertensive Population mit niedrigem Reningehalt) eine blutdrucksenkende Reaktion auf die Monotherapie, wenn auch eine geringere durchschnittliche Reaktion als Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Pharmakodynamik

Ramipril-Einzeldosen von 2,5 mg–20 mg bewirken 4 Stunden nach der Einnahme eine etwa 60 %–80 %ige Hemmung der ACE-Aktivität, nach 24 Stunden eine etwa 40 %–60 %ige Hemmung. Mehrfache orale Dosen von Ramipril von 2,0 mg oder mehr führen dazu, dass die Plasma-ACE-Aktivität 4 Stunden nach der Einnahme um mehr als 90 % abfällt, wobei eine über 80 %ige Hemmung der ACE-Aktivität 24 Stunden nach der Einnahme verbleibt. Die länger andauernde Wirkung selbst kleiner Mehrfachdosen spiegelt vermutlich die Sättigung der ACE-Bindungsstellen durch Ramiprilat und die relativ langsame Freisetzung von diesen Stellen wider.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von ALTACE 1,25 mg werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Ramipril innerhalb von 1 Stunde erreicht. Das Ausmaß der Resorption beträgt mindestens 50–60 % und wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Magen-Darm-Trakt nicht signifikant beeinflusst, obwohl die Resorptionsrate verringert ist.

In einer Studie, in der Probanden ALTACE-Kapseln oder den Inhalt identischer Kapseln, gelöst in Wasser, gelöst in Apfelsaft oder suspendiert in Apfelmus, erhielten, waren die Ramiprilat-Serumspiegel im Wesentlichen unabhängig von der Einnahme oder Nicht-Einnahme der begleitenden Flüssigkeit oder Nahrung.

Verteilung

Die Spaltung der Estergruppe (hauptsächlich in der Leber) wandelt Ramipril in seinen aktiven Disäure-Metaboliten Ramiprilat um. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2–4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erreicht. Die Serumproteinbindung von Ramipril beträgt etwa 73 % und die von Ramiprilat etwa 56 %; in vitro sind diese Prozentsätze im Bereich von 0,01 μg/ml–10 μg/ml konzentrationsunabhängig.

Stoffwechsel

Ramipril wird fast vollständig zu Ramiprilat metabolisiert, das etwa die 6-fache ACE-Hemmwirkung von Ramipril hat, sowie zu Diketopiperazinester, Diketopiperazinsäure und den Glucuroniden von Ramipril und Ramiprilat, die alle inaktiv sind.

Die Plasmakonzentrationen von Ramipril und Ramiprilat steigen mit steigender Dosis, sind aber nicht strikt dosisproportional. Die 24-Stunden-AUC für Ramiprilat ist jedoch über den Dosisbereich von 2,5 mg bis 20 mg dosisproportional. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ramipril und Ramipril betrug 28 % bzw. 44 %, wenn 5 mg Ramipril oral mit der gleichen intravenösen Dosis Ramipril verglichen wurden.

Nach einmal täglicher Gabe werden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat mit der vierten Dosis erreicht. Die Steady-State-Konzentrationen von Ramiprilat sind etwas höher als die nach der ersten Dosis von ALTACE beobachteten, insbesondere bei niedrigen Dosen (2,5 mg), aber der Unterschied ist klinisch unbedeutend. Die Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nehmen dreiphasig ab (anfänglich schneller Abfall, offensichtliche Eliminationsphase, terminale Eliminationsphase). Der anfängliche schnelle Rückgang, der die Verteilung des Arzneimittels in ein großes peripheres Kompartiment und die anschließende Bindung an sowohl Plasma- als auch Gewebe-ACE darstellt, hat eine Halbwertszeit von 2–4 Stunden. Aufgrund seiner starken Bindung an ACE und seiner langsamen Dissoziation vom Enzym zeigt Ramiprilat zwei Eliminationsphasen. Die scheinbare Eliminationsphase entspricht der Clearance von freiem Ramiprilat und hat eine Halbwertszeit von 9–18 Stunden. Die terminale Eliminationsphase hat eine verlängerte Halbwertszeit (> 50 Stunden) und repräsentiert wahrscheinlich die Bindungs-/Dissoziationskinetik des Ramiprilat/ACE-Komplexes. Es trägt nicht zur Akkumulation des Arzneimittels bei. Nach mehrfacher täglicher Gabe von Altace 5 mg – 10 mg betrug die Halbwertszeit von Ramiprilat-Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs 13–17 Stunden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von Ramipril werden etwa 60 % der Muttersubstanz und ihrer Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden, und etwa 40 % finden sich im Stuhl. Das im Kot wiedergefundene Medikament kann sowohl eine biliäre Ausscheidung von Metaboliten als auch/oder nicht resorbiertes Medikament darstellen, jedoch wurde der Anteil einer Dosis, der durch die Galle ausgeschieden wird, nicht bestimmt. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als unverändertes Ramipril im Urin wiedergefunden.

Die Urinausscheidung von Ramipril, Ramiprilat und ihren Metaboliten ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verringert. Im Vergleich zu gesunden Probanden hatten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

Klinische Studien

Hypertonie

ALTACE wurde mit anderen ACE-Hemmern, Betablockern und Thiaziddiuretika als Monotherapie für Bluthochdruck verglichen. Es war ungefähr so wirksam wie andere ACE-Hemmer und wie Atenolol. Die Verabreichung von ALTACE 10 mg an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie führt zu einer Senkung des Blutdrucks sowohl im Liegen als auch im Stehen in etwa gleichem Ausmaß ohne kompensatorische Tachykardie. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten, kann aber bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel auftreten [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Die Anwendung von ALTACE in Kombination mit Thiazid-Diuretika ergibt eine blutdrucksenkende Wirkung, die stärker ist als die, die mit einem der Wirkstoffe allein beobachtet wird.

In Einzeldosisstudien senkten Dosen von 5 mg–20 mg ALTACE den Blutdruck innerhalb von 1–2 Stunden, wobei die maximale Senkung 3–6 Stunden nach der Einnahme erreicht wurde. Die blutdrucksenkende Wirkung einer Einzeldosis hielt 24 Stunden an. In längerfristigen (4–12 Wochen) kontrollierten Studien war die Wirkung einmal täglicher Dosen von 2,5 mg–10 mg ähnlich und senkte den systolischen und diastolischen Blutdruck im Liegen oder Stehen 24 Stunden nach der Einnahme um etwa 6/4 mmHg mehr als Placebo . Bei Vergleichen von Peak- vs. Tal-Effekt repräsentierte der Tal-Effekt etwa 50–60 % der Spitzenreaktion. In einer Titrationsstudie, in der die geteilte (bid) vs. qd-Behandlung verglichen wurde, war das geteilte Regime überlegen, was darauf hindeutet, dass bei einigen Patienten die blutdrucksenkende Wirkung bei einmal täglicher Gabe nicht ausreichend aufrechterhalten wird.

In den meisten Studien nahm die blutdrucksenkende Wirkung von ALTACE während der ersten Wochen wiederholter Messungen zu. Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung von ALTACE während einer Langzeittherapie über mindestens 2 Jahre anhält. Ein abruptes Absetzen von ALTACE hat nicht zu einem raschen Anstieg des Blutdrucks geführt. ALTACE wurde mit anderen ACE-Hemmern, Betablockern und Thiaziddiuretika verglichen. ALTACE war ungefähr so wirksam wie andere ACE-Hemmer und wie Atenolol. Sowohl bei Kaukasiern als auch bei Schwarzen war Hydrochlorothiazid (25 oder 50 mg) signifikant wirksamer als Ramipril.

ALTACE 5 mg war bei Schwarzen weniger wirksam als bei Kaukasiern. Die Wirksamkeit von ALTACE wurde nicht durch Alter, Geschlecht oder Gewicht beeinflusst. In einer kontrollierten Baseline-Studie mit 10 Patienten mit leichter essentieller Hypertonie wurde die Blutdrucksenkung von einer 15 %igen Steigerung des renalen Blutflusses begleitet. Bei gesunden Probanden war die glomeruläre Filtrationsrate unverändert.

Verringerung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

Die HOPE-Studie war eine große, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 2 x 2-faktoriellem Design, die an 9541 Patienten (4645 unter ALTACE) durchgeführt wurde, die 55 Jahre oder älter waren und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren kardiovaskulären Erkrankung galt Ereignis aufgrund einer Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes, die von mindestens einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor begleitet wurde (Hypertonie, erhöhte Gesamtcholesterinwerte, niedrige HDL-Werte, Zigarettenrauchen oder dokumentierte Mikroalbuminurie). Die Patienten waren entweder normotensiv oder wurden mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln behandelt. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine klinische Herzinsuffizienz hatten oder bekanntermaßen eine niedrige Ejektionsfraktion (

Die Ergebnisse der HOPE-Studie zeigten, dass ALTACE (10 mg/Tag) die Rate von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen (826/4652 vs. 651/4645, relatives Risiko 0,78) sowie die Raten der 3 Komponenten des kombinierten Endpunkts. Das relative Risiko der kombinierten Endpunkte in der ALTACE 10 mg-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe betrug 0,78 % (95 % Konfidenzintervall, 0,70–0,86). Die Wirkung war nach etwa 1 Jahr Behandlung offensichtlich.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen des zusammengesetzten Ergebnisses von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen in der Ramipril-Gruppe und der Placebo-Gruppe

ALTACE war in verschiedenen demografischen Untergruppen (dh Geschlecht, Alter), Untergruppen, die durch die Grunderkrankung definiert sind (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck), und Untergruppen, die durch Begleitmedikation definiert sind, wirksam. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um festzustellen, ob ALTACE in ethnischen Untergruppen gleichermaßen wirksam war oder nicht.

Diese Studie wurde mit einer vordefinierten Teilstudie bei Diabetikern mit mindestens einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor konzipiert. Die Wirkungen von ALTACE auf den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten waren bei Diabetikern (N = 3577) ähnlich wie bei der gesamten Studienpopulation.

Abbildung 2: Die vorteilhafte Wirkung der Behandlung mit ALTACE 2,5 mg auf das zusammengesetzte Ergebnis aus Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen insgesamt und in verschiedenen Untergruppen

Zerebrovaskuläre Erkrankung wurde als Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken definiert. Die Größe jedes Symbols ist proportional zur Anzahl der Patienten in jeder Gruppe. Die gestrichelte Linie zeigt das relative Gesamtrisiko an. Der Nutzen von ALTACE 2,5 mg wurde bei Patienten beobachtet, die Aspirin oder andere Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker und Lipidsenker sowie Diuretika und Kalziumkanalblocker einnahmen.

Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt

ALTACE 10 mg wurde in der AIRE-Studie untersucht. Dies war eine multinationale (hauptsächlich europäische) doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie mit 161 Zentren und Patienten aus dem Jahr 2006, in der ALTACE mit Placebo bei stabilen Patienten verglichen wurde, die 2–9 Tage nach einem akuten Myokardinfarkt klinische Anzeichen von zeigten dekompensierte Herzinsuffizienz zu jedem Zeitpunkt nach dem Myokardinfarkt.

Patienten mit schwerer (NYHA-Klasse IV) Herzinsuffizienz, Patienten mit instabiler Angina pectoris, Patienten mit Herzinsuffizienz angeborener oder valvulärer Ätiologie und Patienten mit Kontraindikationen für ACE-Hemmer wurden alle ausgeschlossen. Die Mehrheit der Patienten hatte zum Zeitpunkt des Indexinfarkts eine thrombolytische Therapie erhalten, und die durchschnittliche Zeit zwischen dem Infarkt und dem Beginn der Behandlung betrug 5 Tage.

Patienten, die für die Behandlung mit ALTACE 5 mg randomisiert wurden, erhielten eine Anfangsdosis von 2,5 mg zweimal täglich. Wenn das anfängliche Regime eine übermäßige Hypotonie verursachte, wurde die Dosis auf 1,25 mg reduziert, aber in jedem Fall wurden die Dosen (wie toleriert) auf ein Zielregime (erreicht bei 77 % der Patienten, die randomisiert ALTACE erhielten) von 5 mg zweimal täglich erhöht. Die Patienten wurden dann durchschnittlich 15 Monate lang nachbeobachtet, wobei die Nachbeobachtungszeit zwischen 6 und 46 Monaten lag.

Die Anwendung von ALTACE war mit einer 27 %igen Reduktion (p = 0,002) des Todesrisikos jeglicher Ursache verbunden; etwa 90 % der Todesfälle waren kardiovaskulärer Natur, hauptsächlich plötzliche Todesfälle. Das Risiko einer Progression zu schwerer Herzinsuffizienz und eines Krankenhausaufenthalts im Zusammenhang mit dekompensierter Herzinsuffizienz wurde ebenfalls um 23 % (p = 0,017) bzw. 26 % (p = 0,011) reduziert. Der Nutzen der ALTACE-Therapie wurde bei beiden Geschlechtern beobachtet und wurde nicht durch den genauen Zeitpunkt des Therapiebeginns beeinflusst, aber ältere Patienten hatten möglicherweise einen größeren Nutzen als Patienten unter 65 Jahren. Der Nutzen wurde bei Patienten unter (und nicht) beobachtet on) verschiedene Begleitmedikationen. Zum Zeitpunkt der Randomisierung gehörten dazu Aspirin (ca. 80 % der Patienten), Diuretika (ca. 60 %), organische Nitrate (ca. 55 %), Betablocker (ca. 20 %), Calciumkanalblocker (ca. 15 %) und Digoxin (etwa 12 %).

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Angioödem

Angioödeme, einschließlich Larynxödeme, können unter der Behandlung mit ACE-Hemmern auftreten, insbesondere nach der ersten Dosis. Weisen Sie die Patienten an, sofort alle Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf ein Angioödem hindeuten (Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen oder Zunge oder Atembeschwerden) und das Medikament vorübergehend abzusetzen, bis sie den verschreibenden Arzt konsultiert haben.

Neutropenie

Weisen Sie die Patienten an, unverzüglich alle Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden, die ein Zeichen für eine Neutropenie sein könnten.

Symptomatische Hypotonie

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Benommenheit auftreten kann, insbesondere in den ersten Tagen der Therapie, und dass dies gemeldet werden sollte.

Weisen Sie die Patienten an, ALTACE abzusetzen, wenn eine Synkope (Ohnmacht) auftritt, und sich an ihren Arzt zu wenden. Informieren Sie die Patienten darüber, dass eine unzureichende Flüssigkeitsaufnahme oder übermäßiges Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen während der Einnahme von ALTACE zu einem übermäßigen Abfall des Blutdrucks führen kann, mit den gleichen Folgen wie Benommenheit und möglichen Synkopen.

Schwangerschaft

Informieren Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Exposition gegenüber Altace 1,25 mg während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die eine Schwangerschaft planen. Bitten Sie Patientinnen, Schwangerschaften so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden.

Hyperkaliämie

Weisen Sie die Patienten darauf hin, keine kaliumhaltigen Salzersatzstoffe ohne Rücksprache mit ihrem Arzt zu verwenden.