Cardizem 30mg, 60mg, 90mg, 120mg, 180mg Diltiazem Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Cardizem 120 mg und wie wird es angewendet?

Cardizem ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Brustschmerzen (Angina pectoris), Bluthochdruck (Hypertonie) sowie bestimmten Herzrhythmusstörungen wie gefährlich schnellen Herzschlägen (paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie) und Vorhofflimmern/-flattern. Cardizem kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Cardizem gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Antidysrhythmika, IV; Kalziumkanalblocker; Calciumkanalblocker, Nicht-Dihydropyridin.

Welche Nebenwirkungen kann Cardizem 120 mg haben?

Cardizem kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Brustschmerzen,
langsamer Herzschlag,
Herzklopfen oder Flattern in deiner Brust,
Benommenheit,
Schwellung,
schnelle Gewichtszunahme und
Kurzatmigkeit fühlen

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Cardizem gehören:

Schwellung,
Schwindel,
die Schwäche,
Kopfschmerzen,
Übelkeit und
Ausschlag

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Cardizem. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

BEZEICHNUNG

CARDIZEM® (Diltiazemhydrochlorid) ist ein Inhibitor des zellulären Einstroms von Calciumionen (langsamer Kanalblocker oder Calciumantagonist). Chemisch gesehen ist Diltiazemhydrochlorid 1,5-Benzothiazepin-4(5H)-on, 3-(Acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, Monohydrochlorid, (+)-cis-. Die chemische Struktur ist:

CARDIZEM®(diltiazem hydrochloride) Structural Formula Illustration

Diltiazemhydrochlorid ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Methanol und Chloroform löslich. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98. Jede Tablette CARDIZEM 60 mg enthält 30 mg, 60 mg, 90 mg oder 120 mg Diltiazemhydrochlorid.

Enthält außerdem: kolloidales Siliciumdioxid, D&C Yellow #10 Aluminium Lake, FD&C Blue #1 Aluminium Lake (30 mg und 90 mg), FD&C Yellow #6 Aluminium Lake (60 mg und 120 mg), Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Lactose, Magnesium Stearat, Methylparaben, mikrokristalline Zellulose und Polyethylenglycol.

Zur oralen Verabreichung.

INDIKATIONEN

CARDIZEM 120 mg ist für die Behandlung von chronisch stabiler Angina pectoris und Angina pectoris aufgrund von Koronararterienspasmen indiziert.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Belastungsangina pectoris aufgrund einer atherosklerotischen Koronararterienerkrankung oder Angina pectoris im Ruhezustand aufgrund eines Koronararterienspasmus

Die Dosierung muss an die Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden. Beginnend mit 30 mg viermal täglich, vor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen, sollte die Dosis schrittweise (verabreicht in geteilten Dosen drei- oder viermal täglich) in 1- bis 2-Tages-Intervallen erhöht werden, bis ein optimales Ansprechen erreicht ist. Obwohl einzelne Patienten auf jedes Dosierungsniveau ansprechen können, scheint der durchschnittliche optimale Dosierungsbereich bei 180 bis 360 mg/Tag zu liegen. Es liegen keine Daten zur erforderlichen Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion vor. Wenn das Arzneimittel bei solchen Patienten angewendet werden muss, sollte die Titration mit besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen kardiovaskulären Mitteln

Sublinguales NTG kann bei Bedarf eingenommen werden, um akute Angina-Attacken während einer CARDIZEM (Diltiazem-Hydrochlorid)-Therapie abzubrechen.
Prophylaktische Nitrattherapie. CARDIZEM kann unbedenklich zusammen mit kurz- und langwirksamen Nitraten verabreicht werden, es wurden jedoch keine kontrollierten Studien zur Bewertung der antianginösen Wirksamkeit dieser Kombination durchgeführt.
Betablocker. (Sehen WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Schlucken Sie Cardizem-Tabletten im Ganzen; Teilen, zerdrücken oder kauen Sie die Tabletten nicht.

WIE GELIEFERT

CARDIZEM 30-mg Tabletten werden in Flaschen zu 100 ( NDC 0187-0771-47) und 500 ( NDC 0187-0771-55). Jede hellgrüne, runde Tablette ist auf der einen Seite mit MARION und auf der anderen mit 1771 graviert.

CARDIZEM 60 mg Tabletten mit Bruchrille werden in Flaschen mit 100 ( NDC 0187-0772-47). Jede hellgelbe, runde Tablette ist auf der einen Seite mit MARION und auf der anderen mit 1772 graviert.

CARDIZEM 90-mg Tabletten mit Bruchrille werden in Flaschen mit 100 ( NDC 0187-0791-47). Auf jeder grünen, länglichen Tablette ist auf der einen Seite CARDIZEM und auf der anderen 90 mg eingraviert.

CARDIZEM 120-mg Tabletten mit Bruchrille werden in Flaschen mit 100 ( NDC 0187-0792-47). Jede hellgelbe, kapselförmige Tablette ist auf der einen Seite mit CARDIZEM und auf der anderen mit 120 mg eingraviert.

Bei 25 °C (77 °C) lagern; Exkursionen erlaubt bis 15-30°C (59-86°) [vgl USP kontrollierte Raumtemperatur ].

Vermeiden Sie übermäßige Feuchtigkeit.

Vertrieb durch: Valeant Pharmaceuticals North America LLC Bridgewater, NJ 08807 USA. Hergestellt in Kanada. Überarbeitet. 14.11

NEBENWIRKUNGEN

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind in den bisher durchgeführten Studien selten aufgetreten, aber es sollte beachtet werden, dass Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion und kardialer Erregungsleitungsstörung normalerweise ausgeschlossen wurden.

In inländischen placebokontrollierten Angina-Studien war die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die während der CARDIZEM-Therapie berichtet wurden, nicht höher als die während der Placebo-Therapie berichtete.

Das Folgende stellt Ereignisse dar, die in klinischen Studien mit Angina-Patienten beobachtet wurden. In vielen Fällen ist die Beziehung zu CARDIZEM nicht hergestellt. Die häufigsten Vorkommnisse aus diesen Studien sowie deren Häufigkeit waren Ödeme (2,4 %), Kopfschmerzen (2,1 %), Übelkeit (1,9 %), Schwindel (1,5 %), Hautausschlag (1,3 %) und Asthenie (1,2 %). %). Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse selten (weniger als 1 %) gemeldet:

Herz-Kreislauf

Angina pectoris, Arrhythmie, AV-Block (ersten Grades), AV-Block (zweiten oder dritten Grades – siehe WARNUNGEN , Herzleitung ), Bradykardie, Schenkelblock, dekompensierte Herzinsuffizienz, EKG-Anomalie, Flush, Hypotonie, Palpitationen, Synkope, Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen.

Nervöses System

Abnorme Träume, Amnesie, Depression, Gangstörungen, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Persönlichkeitsveränderung, Somnolenz, Zittern.

Magen-Darm

Anorexie, Obstipation, Diarrhoe, Dysgeusie, Dyspepsie, leichte Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, SGOT, SGPT und LDH (vgl WARNUNGEN , Akute Leberschädigung ), Durst, Erbrechen, Gewichtszunahme.

Dermatologisch

Petechien, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz, Urtikaria.

Sonstiges

Amblyopie, CPK-Erhöhung, Mundtrockenheit, Dyspnoe, Epistaxis, Augenreizung, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Impotenz, Muskelkrämpfe, verstopfte Nase, Nykturie, osteoartikuläre Schmerzen, Polyurie, sexuelle Schwierigkeiten, Tinnitus.

Die folgenden Postmarketing-Ereignisse wurden selten bei Patienten berichtet, die CARDIZEM erhielten: akute generalisierte exanthematische Pustulose, allergische Reaktionen, Alopezie, Angioödem (einschließlich fazialer oder periorbitaler Ödeme), Asystolie, Erythema multiforme (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse), extrapyramidale Symptome , gingivale Hyperplasie, hämolytische Anämie, verlängerte Blutungszeit, Leukopenie, Lichtempfindlichkeit (einschließlich lichenoider Keratose und Hyperpigmentierung an sonnenexponierten Hautbereichen), Purpura, Retinopathie, Myopathie und Thrombozytopenie. Es wurden Fälle eines generalisierten Hautausschlags beobachtet, von denen einige als leukozytoklastische Vaskulitis bezeichnet wurden. Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten Ereignisse wie Myokardinfarkt beobachtet, die nicht ohne weiteres vom natürlichen Krankheitsverlauf zu unterscheiden sind. Eine definitive Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen diesen Ereignissen und der CARDIZEM-Therapie kann noch nicht festgestellt werden. Es wurde auch über exfoliative Dermatitis (nachgewiesen durch erneute Belastung) berichtet.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Aufgrund der Möglichkeit additiver Wirkungen sind bei Patienten, die CARDIZEM 180 mg gleichzeitig mit Wirkstoffen erhalten, die bekanntermaßen die kardiale Kontraktilität und/oder Erregungsleitung beeinflussen, Vorsicht und sorgfältige Titration geboten (siehe WARNUNGEN ).

Pharmakologische Studien weisen darauf hin, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern oder Digitalis mit CARDIZEM zu additiven Wirkungen bei der Verlängerung der AV-Überleitung kommen kann (siehe WARNUNGEN ).

Wie bei allen Arzneimitteln ist bei der Behandlung von Patienten mit mehreren Arzneimitteln Vorsicht geboten. Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des Cytochrom-P-450-3A4-Enzymsystems. Andere Arzneimittel, die spezifische Substrate, Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzymsystems sind, können einen signifikanten Einfluss auf die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von Diltiazem haben. Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die Substrate von CYP450 3A4 sind, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, benötigen möglicherweise eine Dosisanpassung, wenn sie mit der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem beginnen oder aufhören, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.

Anästhetika

Die Unterdrückung der Herzkontraktilität, -leitfähigkeit und -automatik sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Kalziumkanalblocker verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Anästhetika und Calciumblocker sorgfältig titriert werden.

Benzodiazepine

Studien zeigten, dass Diltiazem im Vergleich zu Placebo die AUC von Midazolam und Triazolam um das 3- bis 4-Fache und die Cmax um das 2-Fache erhöhte. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und Triazolam verlängerte sich ebenfalls (1,5- bis 2,5-fach) während der gleichzeitigen Anwendung mit Diltiazem. Diese pharmakokinetischen Wirkungen, die während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem beobachtet wurden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen (z. B. verlängerte Sedierung) sowohl von Midazolam als auch von Triazolam führen.

Betablocker

Kontrollierte und unkontrollierte inländische Studien deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von CARDIZEM 180 mg und Betablockern in der Regel gut vertragen wird. Die verfügbaren Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung vorherzusagen, insbesondere bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder kardialen Erregungsleitungsstörungen.

Die gleichzeitige Verabreichung von CARDIZEM (Diltiazemhydrochlorid) und Propranolol bei fünf gesunden Probanden führte zu erhöhten Propranololspiegeln bei allen Probanden, und die Bioverfügbarkeit von Propranolol wurde um etwa 50 % erhöht. In vitro scheint Propranolol durch Diltiazem von seinen Bindungsstellen verdrängt zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie zusammen mit Propranolol begonnen oder abgesetzt wird, kann eine Anpassung der Propranolol-Dosis gerechtfertigt sein (siehe WARNUNGEN ).

Buspiron

Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem die mittlere Buspiron-AUC signifikant um das 5,5-Fache und die Cmax um das 4,1-Fache im Vergleich zu Placebo. T½ und Tmax von Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Verstärkte Wirkungen und erhöhte Toxizität von Buspiron können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Diltiazem möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Anwendung erforderlich sein und sollten auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung erfolgen.

Carbamazepin

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Carbamazepin zu erhöhten Serumspiegeln von Carbamazepin (40 % bis 72 % Anstieg) führt, was in einigen Fällen zu Toxizität führt. Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig erhalten, sollten auf mögliche Arzneimittelwechselwirkungen überwacht werden.

Cimetidin

Eine Studie mit sechs gesunden Probanden hat einen signifikanten Anstieg der maximalen Diltiazem-Plasmaspiegel (58 %) und der Fläche unter der Kurve (53 %) nach einer 1-wöchigen Cimetidin-Behandlung mit 1200 mg pro Tag und einer Einzeldosis von gezeigt Diltiazem 60 mg. Ranitidin erzeugte kleinere, nicht signifikante Anstiege. Die Wirkung kann durch Cimetidins bekannte Hemmung von Cytochrom P-450 in der Leber, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist, vermittelt werden. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden, wenn sie eine Therapie mit Cimetidin beginnen oder beenden. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann gerechtfertigt sein.

Clonidin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Diltiazem wurde über eine Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Schrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.

Cyclosporin

In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Ciclosporin beobachtet. Bei Empfängern von Nieren- und Herztransplantaten war eine Verringerung der Cyclosporin-Taldosis im Bereich von 15 % bis 48 % erforderlich, um ähnliche Konzentrationen wie vor der Zugabe von Diltiazem aufrechtzuerhalten. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden sollen, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem-Therapie begonnen, angepasst oder beendet wird. Die Wirkung von Ciclosporin auf die Plasmakonzentration von Diltiazem wurde nicht untersucht.

Digitalis

Die Verabreichung von CARDIZEM 180 mg mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Digoxin-Plasmakonzentrationen um etwa 20 %. Ein anderer Forscher fand bei 12 Patienten mit koronarer Herzkrankheit keinen Anstieg der Digoxinspiegel. Da es widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Wirkung von Digoxin-Spiegeln gibt, wird empfohlen, die Digoxin-Spiegel bei Beginn, Anpassung und Absetzen der CARDIZEM 60 mg-Therapie zu überwachen, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden (siehe WARNUNGEN ).

Chinidin

Diltiazem erhöht signifikant die AUC (0 → unendlich) von Chinidin um 51 %, T½ um 36 % und senkt seine CLoral um 33 %. Eine Überwachung auf Nebenwirkungen von Chinidin kann gerechtfertigt sein und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Rifampin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin mit Diltiazem senkte die Diltiazem-Plasmakonzentrationen auf nicht nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Rifampin oder anderen bekannten CYP3A4-Induktoren sollte nach Möglichkeit vermieden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Statine

Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und erhöht nachweislich die AUC einiger Statine signifikant. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse mit Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, verwenden Sie zusammen mit Diltiazem ein nicht durch CYP3A4 metabolisiertes Statin; andernfalls sollten sowohl für Diltiazem als auch für das Statin Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden, zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Statinen.

In einer Crossover-Studie mit gesunden Probanden (N = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer 20-mg-Einzeldosis Simvastatin am Ende einer 14-tägigen Behandlung mit 120 mg Diltiazem SR zweimal täglich zu einem 5-fachen Anstieg der mittleren AUC von Simvastatin gegenüber Simvastatin allein. Patienten mit einer erhöhten durchschnittlichen Steady-State-Exposition von Diltiazem zeigten eine stärkere Zunahme der Simvastatin-Exposition. Computerbasierte Simulationen zeigten, dass bei einer Tagesdosis von 480 mg Diltiazem ein 8- bis 9-facher mittlerer Anstieg der AUC von Simvastatin zu erwarten ist. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, begrenzen Sie die tägliche Dosis von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Crossover-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg zweimal täglich Diltiazem SR über 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg in der mittleren AUC und Cmax von Lovastatin im Vergleich zu Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax von 20 mg Pravastatin als Einzeldosis während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem. Die Diltiazem-Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.

WARNUNGEN

Herzleitung. CARDIZEM verlängert die Refraktärzeiten des AV-Knotens, ohne die Erholungszeit des Sinusknotens signifikant zu verlängern, außer bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom. Dieser Effekt kann selten zu ungewöhnlich langsamen Herzfrequenzen (insbesondere bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom) oder einem AV-Block zweiten oder dritten Grades führen (sechs von 1243 Patienten für 0,48 %). Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Betablockern oder Digitalis kann zu additiven Wirkungen auf die Erregungsleitung des Herzens führen. Ein Patient mit Prinzmetal-Angina entwickelte Perioden von Asystolie (2 bis 5 Sekunden) nach einer Einzeldosis von 60 mg Diltiazem (siehe NEBENWIRKUNGEN ).
Kongestive Herzinsuffizienz. Obwohl Diltiazem in isolierten tierischen Gewebepräparaten eine negativ inotrope Wirkung hat, haben hämodynamische Studien an Menschen mit normaler Ventrikelfunktion weder eine Verringerung des Herzindex noch konsistente negative Auswirkungen auf die Kontraktilität (dp/dt) gezeigt. Die Erfahrungen mit der Anwendung von CARDIZEM allein oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion sind sehr begrenzt. Bei der Anwendung des Arzneimittels bei solchen Patienten ist Vorsicht geboten.
Hypotonie. Blutdrucksenkungen im Zusammenhang mit der Therapie mit CARDIZEM 30 mg können gelegentlich zu symptomatischer Hypotonie führen.
Akute Leberschädigung. In seltenen Fällen wurden signifikante Erhöhungen von Enzymen wie alkalischer Phosphatase, LDH, SGOT, SGPT und anderen Phänomenen festgestellt, die mit einer akuten Leberschädigung vereinbar sind. Diese Reaktionen waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Die Verwandtschaft zu CARDIZEM ist in den meisten Fällen ungewiss, in einigen Fällen aber wahrscheinlich (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN ).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

CARDIZEM (Diltiazemhydrochlorid) wird in großem Umfang von der Leber metabolisiert und über die Nieren und die Galle ausgeschieden. Wie bei jedem Arzneimittel, das über einen längeren Zeitraum verabreicht wird, sollten die Laborparameter der Nieren- und Leberfunktion in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Das Medikament sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. In subakuten und chronischen Studien an Hunden und Ratten, die darauf ausgelegt waren, Toxizität hervorzurufen, wurden hohe Dosen von Diltiazem mit Leberschäden in Verbindung gebracht. In speziellen subakuten Leberstudien waren orale Dosen von 125 mg/kg und höher bei Ratten mit histologischen Veränderungen in der Leber verbunden, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel waren. Bei Hunden waren Dosen von 20 mg/kg auch mit Leberveränderungen verbunden; Diese Veränderungen waren jedoch bei fortgesetzter Dosierung reversibel. Dermatologische Ereignisse (vgl NEBENWIRKUNGEN kann vorübergehend sein und trotz fortgesetzter Anwendung von CARDIZEM verschwinden. Selten wurde jedoch auch über Hautausschläge berichtet, die zu einem Erythema multiforme und/oder einer exfoliativen Dermatitis fortschreiten. Sollte eine dermatologische Reaktion bestehen bleiben, sollte das Medikament abgesetzt werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 24-monatige Studie an Ratten und eine 21-monatige Studie an Mäusen ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität. Auch in In-vitro-Bakterientests gab es keine mutagene Reaktion. Bei Ratten wurde keine intrinsische Wirkung auf die Fertilität beobachtet.

Schwangerschaft

Kategorie C

Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen im Bereich von fünf- bis zehnmal höher (auf mg/kg-Basis) als die täglich empfohlene therapeutische Dosis hat zu embryonaler und fötaler Letalität geführt. In einigen Studien wurde berichtet, dass diese Dosen Skelettanomalien verursachen. In den perinatalen/postnatalen Studien kam es zu einer gewissen Verringerung des frühen Gewichts und der Überlebensraten der einzelnen Jungtiere. Es gab eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten bei Dosen, die das 20-fache der menschlichen Dosis oder höher waren.

Es gibt keine gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen; Wenden Sie CARDIZEM daher bei schwangeren Frauen nur dann an, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mutter

Diltiazem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Bericht weist darauf hin, dass die Konzentrationen in der Muttermilch sich den Serumspiegeln annähern können. Wenn die Anwendung von CARDIZEM als unerlässlich erachtet wird, sollte eine alternative Methode zur Säuglingsernährung eingeführt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Diltiazem schlossen keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren ein, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, um die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerzuspiegeln.

ÜBERDOSIS

Die oralen LD50-Werte bei Mäusen und Ratten reichen von 415 bis 740 mg/kg bzw. von 560 bis 810 mg/kg. Die intravenösen LD50-Werte bei diesen Spezies betrugen 60 bzw. 38 mg/kg. Die orale LD50 bei Hunden liegt vermutlich über 50 mg/kg, während bei Affen bei 360 mg/kg eine Letalität beobachtet wurde.

Die toxische Dosis beim Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund des umfangreichen Metabolismus können die Blutspiegel nach einer Standarddosis von Diltiazem um mehr als das Zehnfache schwanken, was die Nützlichkeit der Blutspiegel in Fällen von Überdosierung einschränkt.

Es liegen Berichte über eine Überdosierung von Diltiazem in Mengen von

Zu den nach einer Diltiazem-Überdosierung beobachteten Ereignissen gehörten Bradykardie, Hypotonie, Herzblock und Herzinsuffizienz. In den meisten Berichten über Überdosierung wurde eine unterstützende medizinische Maßnahme und/oder medikamentöse Behandlung beschrieben. Bradykardie sprach häufig positiv auf Atropin an, ebenso wie Herzblock, obwohl Herzschrittmacher auch häufig zur Behandlung von Herzblock verwendet wurde. Flüssigkeiten und Vasopressoren wurden verwendet, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten, und bei Herzinsuffizienz wurden Inotropika verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung, Magenspülung, Aktivkohle und/oder intravenösem Kalzium.

Die Wirksamkeit der intravenösen Verabreichung von Calcium zur Aufhebung der pharmakologischen Wirkungen einer Diltiazem-Überdosierung war widersprüchlich. In einigen wenigen gemeldeten Fällen reagierte eine Überdosierung mit Calciumkanalblockern in Verbindung mit Hypotonie und Bradykardie, die anfänglich auf Atropin nicht ansprach, besser auf Atropin, nachdem die Patienten intravenös Calcium erhalten hatten. In einigen Fällen wurde Calcium intravenös verabreicht (1 g Calciumchlorid oder 3 g Calciumgluconat) über 5 Minuten und bei Bedarf alle 10 bis 20 Minuten wiederholt. Calciumgluconat wurde auch als kontinuierliche Infusion mit einer Rate von 2 g pro Stunde über 10 Stunden verabreicht. Kalziuminfusionen für 24 Stunden oder länger können erforderlich sein. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Hyperkalzämie überwacht werden.

Im Falle einer Überdosierung oder eines übertriebenen Ansprechens sollten zusätzlich zur gastrointestinalen Dekontamination geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Diltiazem scheint nicht durch Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt zu werden. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass eine Plasmapherese oder Aktivkohle-Hämoperfusion die Elimination von Diltiazem nach einer Überdosierung beschleunigen kann. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder berichteten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden:

Bradykardie: Atropin verabreichen (0,60 bis 1,0 mg). Wenn keine Reaktion auf die Vagusblockade erfolgt, Isoproterenol vorsichtig verabreichen.

Hochgradiger AV-Block: Behandlung wie oben für Bradykardie. Ein fixierter hochgradiger AV-Block sollte mit Herzschrittmachern behandelt werden.

Herzversagen: Verabreichen Sie inotrope Mittel (Isoproterenol, Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika.

Hypotonie: Vasopressoren (z. B. Dopamin oder Noradrenalin).

Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation und dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

KONTRAINDIKATIONEN

CARDIZEM ist kontraindiziert bei (1) Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers, (2) Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers, (3) Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolisch), (4) Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Medikament gezeigt haben, und (5) Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Lungenstauung, dokumentiert durch Röntgenaufnahmen bei der Aufnahme.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Es wird angenommen, dass die mit CARDIZEM 180 mg erzielten therapeutischen Vorteile mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den Einstrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.

Wirkmechanismen

Obwohl die genauen Mechanismen seiner antianginösen Wirkung noch beschrieben werden, wird angenommen, dass CARDIZEM 120 mg auf folgende Weise wirkt:

Angina aufgrund eines Koronararterienspasmus. CARDIZEM hat sich als potenter Dilatator der Koronararterien sowohl epikardial als auch subendokardial erwiesen. Spontane und ergonovininduzierte Koronararterienspasmen werden durch CARDIZEM gehemmt.
Belastungs-Angina. Es hat sich gezeigt, dass CARDIZEM 90 mg die Belastungstoleranz erhöht, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den myokardialen Sauerstoffbedarf zu senken. Dies wird durch eine Verringerung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Trainingsbelastung erreicht.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Es verursacht eine Erregungs-Kontraktions-Entkopplung in verschiedenen myokardialen Geweben ohne Änderungen in der Konfiguration des Aktionspotentials. Diltiazem bewirkt eine Relaxation der glatten Muskulatur der Koronargefäße und eine Dilatation sowohl der großen als auch der kleinen Koronararterien bei Arzneistoffspiegeln, die wenig oder keine negative inotrope Wirkung hervorrufen. Die resultierende Zunahme des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) tritt in ischämischen und nicht-ischämischen Modellen auf und wird von einer dosisabhängigen Abnahme des systemischen Blutdrucks und einer Abnahme des peripheren Widerstands begleitet.

Hämodynamische und elektrophysiologische Wirkungen

Wie andere Calciumantagonisten verringert Diltiazem die sinuatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten eine negativ inotrope Wirkung. Beim intakten Tier ist bei höheren Dosen eine Verlängerung des AH-Intervalls zu sehen.

Beim Menschen beugt Diltiazem spontanen und durch Ergonomie hervorgerufenen Spasmen der Koronararterien vor. Es bewirkt eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands und einen leichten Abfall des Blutdrucks und reduziert in Studien zur Belastungstoleranz bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt für jede gegebene Arbeitsbelastung. Bisherige Studien, vor allem bei Patienten mit guter Ventrikelfunktion, haben keine Hinweise auf eine negativ inotrope Wirkung ergeben; Herzzeitvolumen, Ejektionsfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst. Bisher liegen nur wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern vor. Die Ruheherzfrequenz wird durch Diltiazem normalerweise nicht verändert oder leicht reduziert.

Intravenöses Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert die AH-Überleitungszeit und die funktionellen und effektiven Refraktärzeiten des AV-Knotens um etwa 20 %. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von 300 mg CARDIZEM 60 mg bei sechs gesunden Probanden betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14 %, ohne Fälle von AV-Block höheren Grades als 1. Grades. Die Diltiazem-assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht stärker ausgeprägt. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Dauer des Sinuszyklus signifikant (in einigen Fällen um bis zu 50 %).

Die chronische orale Verabreichung von CARDIZEM in Dosen von bis zu 240 mg/Tag hat zu einer geringfügigen Verlängerung des PR-Intervalls geführt, aber normalerweise nicht zu einer abnormalen Verlängerung.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Diltiazem wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert und unterliegt einem umfangreichen First-Pass-Effekt, was eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40 % ergibt. CARDIZEM unterliegt einem intensiven Metabolismus, bei dem 2 % bis 4 % des unveränderten Arzneimittels im Urin erscheinen. In-vitro-Bindungsstudien zeigen, dass CARDIZEM 90 mg zu 70 % bis 80 % an Plasmaproteine gebunden ist. Konkurrierende In-vitro-Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Bindung von CARDIZEM 120 mg durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels beträgt etwa 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyl-Diltiazem ist auch im Plasma in Konzentrationen von 10 % bis 20 % des Ausgangsarzneimittels vorhanden und ist als koronarer Vasodilatator 25 % bis 50 % so wirksam wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Plasmaspiegel von CARDIZEM 120 mg scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden. Eine Studie, in der Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglichen wurden, ergab bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine Zunahme der AUC (Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeitkurve) um 69 %. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

CARDIZEM 120 mg Tabletten . Diltiazem wird aus der Tablettenformulierung zu etwa 98 % einer Referenzlösung resorbiert. Orale Einzeldosen von 30 bis 120 mg CARDIZEM 30 mg Tabletten führen zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 30 bis 60 Minuten und zu Spitzenplasmaspiegeln 2 bis 4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels. Wenn die Dosis von CARDIZEM 120 mg Tabletten von einer Tagesdosis von 120 mg (30 mg 4-mal täglich) auf 240 mg (60 mg 4-mal täglich) erhöht wird, erhöht sich die Fläche unter der Kurve um das 2,3-fache. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg täglich erhöht wird, erhöht sich die Fläche unter der Kurve um das 1,8-fache.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Schlucken Sie Cardizem-Tabletten im Ganzen; nicht teilen, zerdrücken oder kauen. Das Medikament in Cardizem 180 mg ist so formuliert, dass es langsam freigesetzt wird.