Theo-24 200mg Theophylline Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.
Was ist Theo-24 200 mg und wie wird es angewendet?
Theo-24 200 mg ist ein verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung der Symptome von Asthma, Bronchitis und Emphysem. Theo-24 200 mg kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.
Theo-24 gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Xanthin-Derivate; Phosphodiesterase-Enzym-Inhibitoren, nicht selektiv.
Welche Nebenwirkungen kann Theo-24 200mg haben?
Theo-24 kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:
Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Theo-24 sind:
Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Theo-24. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.
Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
BEZEICHNUNG
Theophyllin
Theophyllin wird strukturell als Methylxanthin klassifiziert. Es kommt als weißes, geruchloses, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack vor. Wasserfreies Theophyllin hat den chemischen Namen 1H-Purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl- und wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Die Summenformel von wasserfreiem Theophyllin ist C7H8N4O2 mit einem Molekulargewicht von 180,17.
Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® ist als Kapseln erhältlich, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind und 100 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg wasserfreies Theophyllin pro Kapsel enthalten, in einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die eine Dosierung über 24 Stunden ermöglicht Intervall für geeignete Patienten. Inaktive Inhaltsstoffe sind essbare Tinte (die synthetisches schwarzes Eisenoxid, FD&C Blau Nr. 1, FD&C Blau Nr. 2, FD&C Gelb Nr. 6, D&C Gelb Nr. 10, FD&C Rot Nr. 40 enthält), Ethylcellulose, Gelatine, pharmazeutische Glasur , kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, Saccharose, Talk, Titandioxid und Farbstoffe: 100 mg – enthält FD&C Yellow Nr. 6; 200 mg-FD&C Rot Nr. 3 und D&C Gelb Nr. 10; 300 mg-FD&C Blau Nr. 1 und FD&C Rot Nr. 40; 400 mg-FD&C Red Nr. 40 und D&C Red Nr. 28.
Theo-24 (Wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® Kapseln mit verlängerter Freisetzung erfüllen den Drug Release Test 6, wie in der aktuellen USP-Monographie für Theophyllin-Kapseln mit verlängerter Freisetzung veröffentlicht.
INDIKATIONEN
Theophyllin ist indiziert zur Behandlung der Symptome und der reversiblen Atemwegsobstruktion im Zusammenhang mit chronischem Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen, z. B. Emphysem und chronischer Bronchitis.
DOSIERUNG UND ANWENDUNG
allgemeine Überlegungen
Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® ist, wie andere Theophyllin-Produkte mit verlängerter Freisetzung, für Patienten mit relativ anhaltenden oder wiederkehrenden Symptomen bestimmt, die einen therapeutischen Theophyllin-Serumspiegel aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten bestimmt, die an einer akuten Episode von Bronchospasmus leiden (in Verbindung mit Asthma, chronischer Bronchitis oder Emphysem). Solche Patienten benötigen eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem Theophyllin-Präparat mit sofortiger Freisetzung oder intravenöser Verabreichung (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit normaler oder langsamer Rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Gabe von Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® . Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (z. B. junge Menschen, Raucher und einige nicht rauchende Erwachsene) und bei denen am Ende eines Dosierungsintervalls wiederholt Symptome auftreten, benötigen entweder einmal täglich erhöhte Dosen oder vorzugsweise eine bessere Kontrolle durch ein Zeitplan mit zweimal täglicher Dosierung. Bei Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, ist es wahrscheinlicher, dass sie relativ große Peak-Trough-Unterschiede erfahren und möglicherweise Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® sind.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden Morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die nächtliche Einnahme von Theophyllin-Produkten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (nach dem Abendessen) zu Theophyllin-Serumkonzentrationen führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der Wachstunden gemessen wurden, und durch frühe Talspiegel und verzögerte Höchstspiegel gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Medikament als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenös verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis und vor dem Abendessen zu geben.
Ernährung und Körperhaltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Resorptionsrate und/oder Clearance-Raten von Theophyllin aus Retard-Dosierungsformen beeinflussen, die nachts verabreicht werden. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen Serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird das nicht empfohlen
Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® (bei Anwendung als einmal täglich einzunehmendes Produkt) wird nachts verabreicht.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis Theophyllin benötigen (d. h. eine Dosis von mindestens 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, welcher Wert geringer ist), sollten Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® nicht weniger als 1 Stunde vor einem High einnehmen -fetthaltige Mahlzeit, da dies zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand führen kann (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Lebensmitteln ).
Die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Steady-State im Serum ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Resorptions- und Clearance-Rate von Theophyllin beim einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum im Bereich von 10–20 mcg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten um das Vierfache, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z. 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage der Messungen der Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen in langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam in kleinen Schritten erhöht wird, wenn dies klinisch angezeigt ist (siehe ). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosis gut vertragen wird, und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllin-Serumkonzentrationen den neuen Steady State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte sich an der Messung der Theophyllinkonzentration im Serum orientieren (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI ). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonal anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzusetzen, die Medikation auszusetzen, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann mit einer niedrigeren, zuvor verträglichen Dosierung fortzusetzen (siehe WARNUNGEN ).
Wenn die Symptome des Patienten gut unter Kontrolle sind, gibt es keine offensichtlichen Nebenwirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN ), sollten die Theophyllin-Serumkonzentrationen bei schnell wachsenden Kindern in Abständen von 6 Monaten und bei allen anderen in jährlichen Abständen überwacht werden. Bei akut erkrankten Patienten sollten die Serumkonzentrationen von Theophyllin in kurzen Abständen, z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte die mg/kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Titrationsschema für die Theophyllin-Dosierung, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Situationen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die Anpassung der Theophyllin-Dosierung basierend auf den Serum-Theophyllin-Konzentrationen. Bei der Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten müssen die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigt werden. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Anstiegen der Theophyllinkonzentration im Serum zu verringern.
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und solche, bei denen es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNUNGEN ) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige Theophyllin-Dosis 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). WARNUNGEN ) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Metabolismus, die klinisch durch einen überdurchschnittlichen Dosisbedarf identifiziert wurden, sollten häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchsymptome zu vermeiden, die aus niedrigen Talkonzentrationen vor der nächsten Dosis resultieren. Eine zuverlässig absorbierte Formulierung mit langsamer Freisetzung verringert Schwankungen und ermöglicht längere Dosierungsintervalle.
WIE GELIEFERT
Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® (wasserfreies Theophyllin) wird in Kapseln mit verlängerter Freisetzung geliefert, die 100, 200, 300 oder 400 mg wasserfreies Theophyllin enthalten.
Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® 100-mg-Kapseln sind gelb-orange und durchsichtig, mit den Markierungen Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel), 100 mg, ucb und 2832, geliefert als:
Lagerung
Unter 77 °F (25 °C) lagern.
FÜR MEDIZINISCHE INFORMATIONEN Kontakt: Abteilung für medizinische Angelegenheiten Telefon: (800) 477-7877, Fax: (770) 970-8859. Hergestellt für: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. von Pfizer Pharmaceuticals LLC Caguas, PR 00725. 04/2005.
NEBENWIRKUNGEN
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Theophyllin sind im Allgemeinen mild, wenn die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum ÜBERDOSIERUNG ). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50 % der Patienten auf, wenn die Therapie mit Theophyllin mit höheren Dosen als den empfohlenen Anfangsdosen begonnen wird (z. B. > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über 1 Jahr). das Alter). Zu Beginn einer Therapie mit Theophyllin können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Patientenverhalten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im Schulalter, aber diese Reaktion hält selten an. Der Beginn einer Therapie mit Theophyllin in niedriger Dosis mit anschließender langsamer Titration bis zu einer vorbestimmten altersabhängigen Höchstdosis wird die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant verringern (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V ). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (
Andere Nebenwirkungen, die bei Theophyllin-Serumkonzentrationen
WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln
Theophyllin interagiert mit einer Vielzahl von Medikamenten. Die Wechselwirkung kann pharmakodynamischer Natur sein, dh Veränderungen in der therapeutischen Reaktion auf Theophyllin oder ein anderes Arzneimittel oder das Auftreten von Nebenwirkungen ohne Veränderung der Theophyllinkonzentration im Serum. Häufiger ist jedoch die Wechselwirkung pharmakokinetischer Natur, dh die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance wird durch ein anderes Medikament verändert, was zu erhöhten oder verringerten Serum-Theophyllin-Konzentrationen führt. Theophyllin verändert die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel nur selten.
Die in Tabelle II aufgeführten Arzneimittel haben das Potenzial, klinisch signifikante pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Theophyllin hervorzurufen. Die Informationen in der Spalte „Wirkung“ von Tabelle II gehen davon aus, dass das interagierende Arzneimittel zu einer stationären Therapie mit Theophyllin hinzugefügt wird. Wenn eine Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Arzneimittel einnimmt, das die Theophyllin-Clearance hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin), ist die zum Erreichen einer therapeutischen Theophyllin-Serumkonzentration erforderliche Theophyllin-Dosis geringer. Umgekehrt, wenn eine Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Medikament einnimmt, das die Theophyllin-Clearance erhöht (z. B. Rifampin), ist die Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Theophyllin-Serumkonzentration zu erreichen, höher. Das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das die Theophyllin-Clearance erhöht, führt zu einer Akkumulation von Theophyllin auf potenziell toxische Niveaus, es sei denn, die Theophyllin-Dosis wird angemessen reduziert. Das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das die Theophyllin-Clearance hemmt, führt zu verringerten Serum-Theophyllin-Konzentrationen, es sei denn, die Theophyllin-Dosis wird angemessen erhöht.
Für die in Tabelle III aufgeführten Arzneimittel wurde entweder dokumentiert, dass sie nicht mit Theophyllin interagieren, oder sie erzeugen keine klinisch signifikante Wechselwirkung (dh
Die Liste der Medikamente in Tabelle II ist auf dem Stand von Juni 2004. Die Liste der Medikamente in Tabelle III ist auf dem Stand vom 2. Januar 1996. Für Theophyllin werden ständig neue Wechselwirkungen gemeldet, insbesondere mit neuen chemischen Substanzen. Das medizinische Fachpersonal sollte nicht davon ausgehen, dass ein Medikament nicht mit Theophyllin interagiert, wenn es nicht in Tabelle II aufgeführt ist. Vor der Zugabe eines neu erhältlichen Arzneimittels zu einem Patienten, der Theophyllin erhält, sollte die Packungsbeilage des neuen Arzneimittels und/oder die medizinische Literatur konsultiert werden, um festzustellen, ob eine Wechselwirkung zwischen dem neuen Arzneimittel und Theophyllin berichtet wurde.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Nahrungsmitteln
Einnahme von Theo-24 (wasserfreie Theophyllin-Kapsel) ® weniger als eine Stunde vor einer fettreichen Mahlzeit, wie z. B. 8 Unzen Vollmilch, 2 Spiegeleier, 2 Speckstreifen, 2 Unzen Kartoffelpüree und 2 Scheiben Buttertoast (ca. 985 Kalorien, einschließlich ca. 71 g Fett) kann zu einem signifikanten Anstieg des Spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen. In einigen Fällen (insbesondere bei Dosen von 900 mg oder mehr, die weniger als eine Stunde vor einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden) können die Serumspiegel von Theophyllin den Wert von 20 mcg/ml überschreiten, oberhalb dessen eine Theophyllin-Toxizität wahrscheinlicher ist.
Die Wirkung anderer Medikamente auf Theophyllin-Serumkonzentrationsmessungen
Die meisten klinisch verwendeten Serum-Theophyllin-Assays sind Immunoassays, die für Theophyllin spezifisch sind. Andere Xanthine wie Koffein, Dyphyllin und Pentoxifyllin werden von diesen Assays nicht nachgewiesen. Einige Medikamente (z. B. Cefazolin, Cephalothin) können jedoch bestimmte HPLC-Techniken stören. Koffein- und Xanthin-Metabolite bei Neugeborenen oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können dazu führen, dass die Messwerte einiger Trockenreagenz-Büromethoden höher sind als die tatsächliche Serum-Theophyllin-Konzentration.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Erkrankung
Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Exazerbation der Begleiterkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Magengeschwüre Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)
Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance reduzieren
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis bei Vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann eine schwere und potenziell tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Nutzen und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig abgewogen werden:
Das Alter
Neugeborene (Termine und Frühgeborene) Kinder 60 Jahre)
Begleiterkrankungen
akutes Lungenödem dekompensierte Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102 °F für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen über längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis Eingeschränkte Nierenfunktion bei Säuglingen
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Metabolismus von Theophyllin hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Metabolismus von Theophyllin verstärkt (z. B. Carbamazepin, Rifampin) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT ARZNEIMITTELN, Tabelle II ).
Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen entwickelt, insbesondere wiederholtes Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit einer Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet wird), sollten zusätzliche Theophyllin-Dosen ausgesetzt und sofort die Theophyllin-Serumkonzentration gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind; zu diesem Zeitpunkt kann das medizinische Fachpersonal den Patienten anweisen, das Medikament mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.4). DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI ).
Dosierung erhöht
Erhöhungen der Theophyllin-Dosis sollten nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen einen geringen Zusatznutzen gegenüber inhalativen Beta2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine Theophyllin-Spitzenspiegel im Steady State sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Bevor die Theophyllin-Dosis aufgrund einer niedrigen Serumkonzentration erhöht wird, sollte das medizinische Fachpersonal prüfen, ob die Blutprobe im Verhältnis zur Dosis zu einem angemessenen Zeitpunkt entnommen wurde und ob sich der Patient an das verschriebene Regime gehalten hat (siehe Abschnitt 4.4). VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests ).
Da die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (dh Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zur Dosiserhöhung ansteigen), sollte eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Messung der Serumkonzentration konservativ erfolgen. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhung auf etwa 25 % der vorherigen Gesamttagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI ).
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemein
Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor Erhöhungen der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollten die verschiedenen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und physiologischen Zuständen, die die Theophyllin-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sorgfältig abgewogen werden (siehe WARNUNGEN ). Die zu Beginn der Therapie gewählte Dosis von Theophyllin sollte niedrig sein und wenn geduldet, langsam über einen Zeitraum von einer Woche oder länger erhöht, wobei die endgültige Dosis von der Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und dem klinischen Ansprechen des Patienten bestimmt wird (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V ).
Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum
Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Theophyllinkonzentration im Serum wie folgt gemessen werden:
Um eine Dosiserhöhung anzuleiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllin-Serumkonzentration entnommen werden; 12 Stunden nach einer Dosis im Steady State (erwarteter Theophyllin-Spitzenkonzentrationsbereich im Serum liegt zwischen 5 – 15 µg/ml). Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3-tägiger Einnahme erreicht, wenn keine Dosis ausgelassen, keine zusätzliche Dosis hinzugefügt und keine Dosis in ungleichen Abständen eingenommen wurde. Eine Talkonzentration (dh am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum zwei- oder mehrfach höher sein kann als die Talkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung . Wenn die Serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, sollte die Serumprobe so schnell wie möglich entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem medizinischen Fachpersonal mitgeteilt werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (z. B. Zirrhose, Frauen im dritten Trimenon der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosis angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/ml Speichelkonzentration zu erreichen von Theophyllin kann ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung erhöht Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10–20 mcg/ml leicht die Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg % auf 98 mg %), die Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl bis 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 µEq/L bis 800 μEq/L), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs. 160 mg/dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg /dL), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und Ausscheidung von freiem Cortisol im Urin (von einem Mittelwert von 44 bis 63 mcg/24 h) Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10–20 mcg/ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend verringern (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin).Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen-, In-vivo- und In-vitro-Zytogenetik-, Mikronukleus- und Eierstock-Testsystemen des chinesischen Hamsters untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, das Paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca B. durch eine Abnahme der Anzahl lebender Jungtiere pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbarem Paar und eine Verlängerung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebend geborener Jungtiere bei der mittleren und hohen Dosis. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (etwa das 2,0-fache der Humandosis auf mg/m2-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Spezies eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese behandelt wurden, hatte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine intraperitoneale Einzeldosis von 100 mg/kg und mehr (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und Fingerabnormalitäten. Mikromelie, Mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und Embryoletalität wurden bei Dosen beobachtet, die ungefähr dem Zweifachen der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis entsprachen.
In einer Studie mit Ratten, denen von der Empfängnis bis zur Organogenese eine Dosis verabreicht wurde, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (etwa das Zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) zu digitalen Anomalien. Embryoletalität wurde bei einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 4-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis).
In einer Studie, in der trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese verabreicht wurden, führte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das Zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) zum Tod eines Rehs und klinisch Anzeichen bei anderen, verursachte eine Gaumenspalte und war embryoletal. Dosen ab 15 mg/kg/Tag (weniger als die maximal empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2-Basis) erhöhten die Inzidenz von Skelettvariationen.
Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mutter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei gestillten Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität hervorrufen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10–20 mcg/ml Theophyllin pro Tag zu sich nimmt, erhält wahrscheinlich 10–20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serumkonzentrationen von Theophyllin.
Pädiatrische Verwendung
Theophyllin ist für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten sicher und wirksam (siehe INDIKATIONEN ). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance über die Altersspanne von Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V ). Aufgrund der Unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist bei der Verschreibung von Theophyllin an pädiatrische Patienten dieser Altersgruppe eine besondere Aufmerksamkeit bei der Dosierungsauswahl und häufigen Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen erforderlich.
Geriatrische Verwendung
Ältere Patienten haben aufgrund altersbedingter pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen ein signifikant höheres Risiko, eine schwere Toxizität durch Theophyllin zu erfahren, als jüngere Patienten. Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30 % verringert. Die Clearance von Theophyllin kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, die Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Zu diesen Erkrankungen gehören eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Lebererkrankung und eine erhöhte Prävalenz der Einnahme bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT ARZNEIMITTELN mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Theophyllin-Serumkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin nach chronischer Überdosierung zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum, und DOSIERUNG UND ANWENDUNG ). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Steady-State im Serum beträgt DOSIERUNG UND ANWENDUNG ). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg/Tag sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
ÜBERDOSIS
Allgemein
Die Chronizität und das Muster einer Theophyllin-Überdosierung beeinflussen signifikant die klinischen Manifestationen der Toxizität, das Management und das Ergebnis. Es gibt zwei häufige Erscheinungsformen: (1) akute Überdosierung, d. h. Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg/kg), wie sie im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten Medikationsfehler auftritt, und (2) chronische Überdosierung, d. h , Einnahme wiederholter Dosen, die für die Rate der Theophyllin-Clearance des Patienten zu hoch sind. Zu den häufigsten Ursachen einer chronischen Theophyllin-Überdosierung gehören Dosierungsfehler des Patienten oder des Pflegepersonals, die Verschreibung einer zu hohen Dosis oder einer normalen Dosis durch medizinisches Fachpersonal in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und eine Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome ohne vorherige Messung der Theophyllinkonzentration im Serum, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.
Eine schwere Toxizität durch eine Theophyllin-Überdosierung ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Gesundheitsversorgungsorganisation betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen wegen chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie lagen von 6000 Blutproben, die zur Messung der Theophyllinkonzentration im Serum aus irgendeinem Grund von in einer Notaufnahme behandelten Patienten entnommen wurden, 7 % im Bereich von 20–30 µg/ml und 3 % > 30 µg/ml. Etwa zwei Drittel der Patienten mit Theophyllin-Serumkonzentrationen im Bereich von 20-30 µg/ml zeigten eine oder mehrere Toxizitätserscheinungen, während > 90 % der Patienten mit Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 µg/ml klinisch vergiftet waren. In ähnlicher Weise wird in anderen Berichten eine ernsthafte Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml gesehen.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen bei Patienten mit akuter Überdosierung geringer als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum beträgt > 100 µg/ml. Nach einer chronischen Überdosierung können bei Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml generalisierte Krampfanfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und Tod auftreten. Der Schweregrad der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als mit der Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum; Patienten > 60 Jahre haben das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Vorbestehende oder gleichzeitig bestehende Erkrankungen können auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, z. B. haben Patienten mit neurologischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei einem gegebenen Serumtheophyllin Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung nach Art der Überdosierung sind in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität umfassen Erhöhungen des Serumkalziums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, Abnahmen des Serumphosphats und -magnesiums, akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg/ml sind oft resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnschäden führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist meistens Folge eines kardiorespiratorischen Stillstands und/oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Krampfanfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die eine hämodynamische Beeinträchtigung verursachen.
Überdosierungsmanagement
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosierung oder Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml (Hinweis: Die Theophyllin-Serumkonzentrationen können nach Vorstellung des Patienten in ärztlicher Behandlung weiter ansteigen.)