Uniphyl 400mg Theophylline Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Uniphyl 400 mg und wie wird es angewendet?

Uniphyl ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Asthma, Bronchitis, Emphysem und anderen Atemproblemen (akuter Bronchospasmus). Uniphyl 400 mg kann allein oder zusammen mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Uniphyl gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die Xanthin-Derivate genannt werden; Phosphodiesterase-Enzym-Inhibitoren, nicht selektiv.

Es ist nicht bekannt, ob Uniphyl 400 mg bei Kindern unter 1 ½ Monaten sicher und wirksam ist.

Welche Nebenwirkungen kann Uniphyl haben?

Uniphyl kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Uniphyl gehören:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Uniphyl. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

BEZEICHNUNG

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® (wasserfreie Theophyllin-Tablette) in einem System mit kontrollierter Freisetzung ermöglicht ein Dosierungsintervall von 24 Stunden für geeignete Patienten.

Theophyllin wird strukturell als Methylxanthin klassifiziert. Es kommt als weißes, geruchloses, kristallines Pulver mit bitterem Geschmack vor.

Wasserfreies Theophyllin hat den chemischen Namen 1H-Purin-2,6-dion, 3,7-dihydro-1,3-dimethyl- und wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:

Die Summenformel von wasserfreiem Theophyllin ist C7H8N4O2 mit einem Molekulargewicht von 180,17.

Jede Tablette mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung enthält 400 oder 600 mg wasserfreies Theophyllin.

Inaktive Inhaltsstoffe: Cetostearylalkohol, Hydroxyethylcellulose, Magnesiumstearat, Povidon und Talk.

INDIKATIONEN

Theophyllin ist indiziert zur Behandlung der Symptome und der reversiblen Atemwegsobstruktion im Zusammenhang mit chronischem Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen, z. B. Emphysem und chronischer Bronchitis.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® 400 oder 600 mg Tabletten können einmal täglich morgens oder abends eingenommen werden. Es wird empfohlen, Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) bei Einnahme von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) konsequent mit Nahrung eingenommen werden sollte, und wenn sie es auf nüchternen Magen einnehmen, sollte es routinemäßig nüchtern eingenommen werden. Es ist wichtig, dass das Produkt, wann immer es verabreicht wird, konsistent mit oder ohne Nahrung verabreicht wird.

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnellen Freisetzung von Theophyllin mit potenzieller Toxizität führen kann. Die Tablette mit Bruchrille kann geteilt werden. Gelegentlich können Patienten, die Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) 400 oder 600 mg Tabletten erhalten, eine Tablette mit intakter Matrix im Stuhl oder über die Kolostomie ausscheiden. Diese Matrixtabletten enthalten normalerweise wenig oder kein restliches Theophyllin.

Stabilisierte Patienten ab 12 Jahren, die ein Theophyllin-Produkt mit sofortiger oder kontrollierter Freisetzung einnehmen, können auf die einmal tägliche Gabe von 400 mg oder 600 mg Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) umgestellt werden. mg-Basis.

Es muss beachtet werden, dass die Spitzen- und Talspiegel von Theophyllin im Serum, die durch die einmal tägliche Gabe erzeugt werden, von denen abweichen können, die durch das vorherige Produkt und/oder Regime erzeugt wurden.

allgemeine Überlegungen

Die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Steady-State im Serum ist eine Funktion der Dosis, des Dosierungsintervalls und der Resorptions- und Clearance-Rate von Theophyllin beim einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum im Bereich von 10–20 mcg/ml zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten um das Vierfache, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-Clearance verändern (z. 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage der Messungen der Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen bei minimalem Risiko von Nebenwirkungen bietet.

Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen in langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis langsam in kleinen Schritten erhöht wird, wenn dies klinisch angezeigt ist (siehe ). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die vorherige Dosis gut vertragen wird, und in Abständen von mindestens 3 Tagen, damit die Theophyllin-Serumkonzentrationen den neuen Steady-State erreichen können. Die Dosisanpassung sollte sich an der Messung der Theophyllinkonzentration im Serum orientieren (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN , Labortests und DOSIERUNG UND ANWENDUNG ). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonal anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzusetzen, die Medikation auszusetzen, bis diese Symptome verschwunden sind, und die Therapie dann mit einer niedrigeren, zuvor verträglichen Dosierung fortzusetzen (siehe WARNUNGEN ).

Wenn die Symptome des Patienten gut unter Kontrolle sind, gibt es keine offensichtlichen Nebenwirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN ), sollten die Theophyllin-Serumkonzentrationen bei schnell wachsenden Kindern in Abständen von 6 Monaten und bei allen anderen in jährlichen Abständen überwacht werden. Bei akut erkrankten Patienten sollten die Serumkonzentrationen von Theophyllin in kurzen Abständen, z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.

Theophyllin verteilt sich schlecht im Körperfett, daher sollte die mg/kg-Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.

Tabelle V enthält das Titrationsschema für die Theophyllin-Dosierung, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und klinischen Situationen empfohlen wird.

Tabelle VI enthält Empfehlungen für die Anpassung der Theophyllin-Dosierung basierend auf den Serum-Theophyllin-Konzentrationen. Bei der Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten müssen die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigt werden. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Anstiegen der Theophyllinkonzentration im Serum zu verringern.

B. Patienten mit Risikofaktoren für eine beeinträchtigte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre) und Patienten, bei denen es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen:

Bei Kindern im Alter von 12 bis 15 Jahren sollte die Theophyllin-Dosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem Maximum von 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe WARNUNGEN ) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die Theophyllin-Dosis 400 mg/Tag nicht überschreiten, wenn Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). WARNUNGEN ) oder wenn es nicht möglich ist, die Theophyllinkonzentrationen im Serum zu überwachen.

*Patienten mit schnellerem Metabolismus, die klinisch durch einen überdurchschnittlichen Dosisbedarf identifiziert wurden, sollten häufiger (alle 12 Stunden) eine kleinere Dosis erhalten, um Durchbruchsymptome zu vermeiden, die aus niedrigen Talspiegeln vor der nächsten Dosis resultieren.

TABELLE VI. Dosisanpassung orientiert an der Theophyllinkonzentration im Serum.

WIE GELIEFERT

Uniphyl® (Theophyllin, wasserfrei) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung 400 mg sind in weißen, undurchsichtigen, kindergesicherten Plastikflaschen mit 100 Tabletten ( NDC 67781-251-01) oder 500 Tabletten ( NDC 67781-251-05). Jede runde, weiße 400-mg-Tablette trägt das Symbol PF auf der Bruchkerbe und U400 auf der anderen Seite.

Uniphyl® (Theophyllin, wasserfrei) Tabletten mit kontrollierter Freisetzung 600 mg sind in weißen, undurchsichtigen, kindergesicherten Plastikflaschen mit 100 Tabletten ( NDC 67781-252-01). Jede rechteckige, konkave, weiße 600-mg-Tablette trägt das Symbol PF auf der Bruchkerbe und U 600 auf der anderen Seite.

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°-30°C (59°-86°F).

In einen dichten, lichtbeständigen Behälter füllen.

Purdue Pharmaceutical Products LP, Dist. von: Purdue Pharmaceutical Products LP, Stamford, CT 06901-3431. 17. März 2004.

NEBENWIRKUNGEN

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Theophyllin sind im Allgemeinen mild, wenn die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum ÜBERDOSIERUNG ). Die vorübergehenden koffeinähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50 % der Patienten auf, wenn die Therapie mit Theophyllin mit höheren Dosen als den empfohlenen Anfangsdosen begonnen wird (z. B. > 300 mg/Tag bei Erwachsenen und > 12 mg/kg/Tag bei Kindern über einem Alter von > 1 Jahr). ). Zu Beginn einer Therapie mit Theophyllin können koffeinähnliche Nebenwirkungen das Patientenverhalten vorübergehend verändern, insbesondere bei Kindern im Schulalter, aber diese Reaktion hält selten an. Der Beginn einer Therapie mit Theophyllin in niedriger Dosis mit anschließender langsamer Titration bis zu einer vorbestimmten altersabhängigen Höchstdosis wird die Häufigkeit dieser vorübergehenden Nebenwirkungen signifikant verringern (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG ). Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (

Andere Nebenwirkungen, die bei Theophyllin-Serumkonzentrationen

TABELLE IV. Manifestationen der Theophyllin-Toxizität. *

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Theophyllin interagiert mit einer Vielzahl von Medikamenten. Die Wechselwirkung kann pharmakodynamischer Natur sein, dh Veränderungen in der therapeutischen Reaktion auf Theophyllin oder ein anderes Arzneimittel oder das Auftreten von Nebenwirkungen ohne Veränderung der Theophyllinkonzentration im Serum. Häufiger ist jedoch die Wechselwirkung pharmakokinetischer Natur, dh die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance wird durch ein anderes Medikament verändert, was zu erhöhten oder verringerten Serum-Theophyllin-Konzentrationen führt. Theophyllin verändert die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel nur selten. Die in Tabelle II aufgeführten Arzneimittel haben das Potenzial, klinisch signifikante pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Theophyllin hervorzurufen. Die Informationen in der Spalte „Wirkung“ von Tabelle II gehen davon aus, dass das interagierende Medikament zu einer Steady-State-Therapie mit Theophyllin hinzugefügt wird. Wenn eine Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Arzneimittel einnimmt, das die Theophyllin-Clearance hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin), ist die zum Erreichen einer therapeutischen Theophyllin-Serumkonzentration erforderliche Theophyllin-Dosis geringer. Umgekehrt, wenn eine Behandlung mit Theophyllin bei einem Patienten begonnen wird, der bereits ein Medikament einnimmt, das die Theophyllin-Clearance erhöht (z. B. Rifampin), ist die Theophyllin-Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische Theophyllin-Serumkonzentration zu erreichen, höher. Das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das die Theophyllin-Clearance erhöht, führt zu einer Akkumulation von Theophyllin auf potenziell toxische Niveaus, es sei denn, die Theophyllin-Dosis wird angemessen reduziert. Das Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das die Theophyllin-Clearance hemmt, führt zu verringerten Serum-Theophyllin-Konzentrationen, es sei denn, die Theophyllin-Dosis wird angemessen erhöht. Für die in Tabelle III aufgeführten Arzneimittel wurde entweder dokumentiert, dass sie nicht mit Theophyllin interagieren, oder sie erzeugen keine klinisch signifikante Wechselwirkung (dh

Die Auflistung der Arzneimittel in den Tabellen II und III ist auf dem Stand vom 9. Februar 1995. Für Theophyllin werden ständig neue Wechselwirkungen gemeldet, insbesondere mit neuen chemischen Substanzen. Das medizinische Fachpersonal sollte nicht davon ausgehen, dass ein Medikament nicht mit Theophyllin interagiert, wenn es nicht in Tabelle II aufgeführt ist. Vor der Zugabe eines neu erhältlichen Arzneimittels zu einem Patienten, der Theophyllin erhält, sollte die Packungsbeilage des neuen Arzneimittels und/oder die medizinische Literatur konsultiert werden, um festzustellen, ob eine Wechselwirkung zwischen dem neuen Arzneimittel und Theophyllin berichtet wurde.

TABELLE II. Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Theophyllin.*

TABELLE III. Arzneimittel, für die dokumentiert wurde, dass sie nicht mit Theophyllin interagieren, oder Arzneimittel, die keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit Theophyllin hervorrufen. *

Arzneimittel-Lebensmittel-Wechselwirkungen

Die Bioverfügbarkeit von Uniphyl® Tabletten (Theophyllin, wasserfrei) wurde bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung untersucht. In drei Einzeldosisstudien wurden Probanden, die Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) 400 mg oder 600 mg Tabletten mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit erhielten, mit nüchternen Bedingungen verglichen. Unter nüchternen Bedingungen waren die maximale Plasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit erhöht; jedoch war ein steiler Anstieg der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Resorption nicht erkennbar (vgl Pharmakokinetik, Resorption ). Der erhöhte Spitzenwert und das Ausmaß der Resorption unter Nahrungsaufnahme legen nahe, dass die Dosierung idealerweise konsequent entweder mit oder ohne Nahrung verabreicht werden sollte.

Die Wirkung anderer Medikamente auf Theophyllin-Serumkonzentrationsmessungen

Die meisten klinisch verwendeten Serum-Theophyllin-Assays sind Immunoassays, die für Theophyllin spezifisch sind. Andere Xanthine wie Koffein, Dyphyllin und Pentoxifyllin werden von diesen Assays nicht nachgewiesen. Einige Medikamente (z. B. Cefazolin, Cephalothin) können jedoch bestimmte HPLC-Techniken stören. Koffein- und Xanthin-Metabolite bei Neugeborenen oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können dazu führen, dass die Messwerte einiger Trockenreagenz-Büromethoden höher sind als die tatsächliche Serum-Theophyllin-Konzentration.

WARNUNGEN

Gleichzeitige Erkrankung

Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Exazerbation der Begleiterkrankung mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Magengeschwüre Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Theophyllin-Clearance reduzieren

Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine verringerte Theophyllin-Clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis bei Vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann eine schwere und potenziell tödliche Theophyllin-Toxizität auftreten. Nutzen und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen bei Patienten mit den folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältig abgewogen werden:

Das Alter

Neugeborene (Termine und Frühgeborene) Kinder 60 Jahre)

Begleiterkrankungen

akutes Lungenödem dekompensierte Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102° für 24 Stunden oder länger; oder geringere Temperaturerhöhungen über längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute Hepatitis Eingeschränkte Nierenfunktion bei Säuglingen

Raucherentwöhnung

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Metabolismus von Theophyllin hemmt (z. B. Cimetidin, Erythromycin, Tacrin) oder Absetzen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Metabolismus von Theophyllin verbessert (z. B. Carbamazepin, Rifampin). (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: WECHSELWIRKUNGEN MIT ARZNEIMITTELN , ).

Wenn Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind

Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen entwickelt, insbesondere wiederholtes Erbrechen, oder andere Anzeichen oder Symptome, die mit einer Theophyllin-Toxizität vereinbar sind (auch wenn eine andere Ursache vermutet wird), sollten zusätzliche Theophyllin-Dosen ausgesetzt und sofort die Theophyllin-Serumkonzentration gemessen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind; zu diesem Zeitpunkt kann das medizinische Fachpersonal den Patienten anweisen, das Medikament mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.4). DOSIERUNG UND ANWENDUNG , Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI ).

Dosierung erhöht

Erhöhungen der Theophyllin-Dosis sollten nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen einen geringen Zusatznutzen gegenüber inhalativen Beta2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine Theophyllin-Spitzenspiegel im Steady State sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist. Bevor die Theophyllin-Dosis aufgrund einer niedrigen Serumkonzentration erhöht wird, sollte das medizinische Fachpersonal prüfen, ob die Blutprobe im Verhältnis zur Dosis zu einem angemessenen Zeitpunkt entnommen wurde und ob sich der Patient an das verschriebene Regime gehalten hat (siehe Abschnitt 4.4). VORSICHTSMASSNAHMEN , Labortests ).

Da die Geschwindigkeit der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (dh Steady-State-Serumkonzentrationen können überproportional zur Dosiserhöhung ansteigen), sollte eine Dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen Messung der Serumkonzentration konservativ erfolgen. Im Allgemeinen verringert eine Begrenzung der Dosiserhöhung auf etwa 25 % der vorherigen Gesamttagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der Theophyllinkonzentration im Serum (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG , ).

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

Vor Beginn der Theophyllin-Therapie, vor Erhöhungen der Theophyllin-Dosis und während der Nachsorge sollten die verschiedenen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und physiologischen Zuständen, die die Theophyllin-Clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sorgfältig abgewogen werden (siehe WARNUNGEN ). Die zu Beginn der Therapie gewählte Theophyllindosis sollte niedrig sein und, falls vertragen, langsam über einen Zeitraum von einer Woche oder länger gesteigert werden, wobei die endgültige Dosis sich an der Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum und dem klinischen Ansprechen des Patienten orientiert (siehe Abschnitt 4.4). DOSIERUNG UND ANWENDUNG , ).

Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum

Serum-Theophyllin-Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um zu bestimmen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Theophyllinkonzentration im Serum wie folgt gemessen werden:

Um eine Dosiserhöhung anzuleiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten maximalen Theophyllin-Serumkonzentration entnommen werden; 12 Stunden nach einer abendlichen Dosis oder 9 Stunden nach einer morgendlichen Dosis im Steady State. Bei den meisten Patienten wird der Steady-State nach 3-tägiger Einnahme erreicht, wenn keine Dosis ausgelassen, keine zusätzliche Dosis hinzugefügt und keine Dosis in ungleichen Abständen eingenommen wurde. Eine Talkonzentration (dh am Ende des Dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen Dosiserhöhung führen, da die Spitzenkonzentration von Theophyllin im Serum zwei- oder mehrfach höher sein kann als die Talkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung . Wenn die Serumprobe mehr als 12 Stunden nach der Abenddosis oder mehr als 9 Stunden nach einer Morgendosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorliegen, sollte so schnell wie möglich eine Serumprobe entnommen, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem medizinischen Fachpersonal mitgeteilt werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Serumproteinbindung vermutet wird (z. B. Zirrhose, Frauen im dritten Trimenon der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosis angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/ml zu erreichen. Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung anzupassen.

Auswirkungen auf Labortests

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung erhöht Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10–20 mcg/ml leicht die Plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg % auf 98 mg %), die Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl bis 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μEq/L bis 800 μEq/L), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs. 160 mg/dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg /dL), HDL/LDL-Verhältnis (von einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und Ausscheidung von freiem Cortisol im Urin (von einem Mittelwert von 44 bis 63 mcg/24 h) Theophyllin bei Serumkonzentrationen im Bereich von 10–20 mcg/ml kann auch die Serumkonzentrationen von Triiodthyronin vorübergehend verringern (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin).Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur Karzinogenität wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen-, In-vivo- und In-vitro-Zytogenetik-, Mikronukleus- und Eierstock-Testsystemen des chinesischen Hamsters untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen Zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, das Paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (etwa das 1,0- bis 3,0-fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) verabreicht wurde, die Fruchtbarkeit, wie belegt durch Abnahme der Anzahl lebender Jungtiere pro Wurf, Abnahme der mittleren Anzahl der Würfe pro fruchtbares Paar und Verlängerung der Tragzeit bei hoher Dosis sowie Abnahme des Anteils lebend geborener Jungtiere bei mittlerer und hoher Dosis. In 13-wöchigen Toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (etwa das 2,0-fache der Humandosis auf mg/m²-Basis) verabreicht. Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Spezies eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des Hodengewichts.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Kategorie C

In Studien, in denen trächtige Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese behandelt wurden, hatte Theophyllin teratogene Wirkungen.

In Studien mit Mäusen führte eine intraperitoneale Einzeldosis von 100 mg/kg und mehr (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und Fingerabnormalitäten. Mikromelie, Mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und Embryoletalität wurden bei Dosen beobachtet, die ungefähr dem Zweifachen der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis entsprachen.

In einer Studie mit Ratten, denen von der Empfängnis bis zur Organogenese eine Dosis verabreicht wurde, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (etwa das Zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) zu digitalen Anomalien. Embryoletalität wurde bei einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 4-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis). In einer Studie, in der trächtige Kaninchen während der gesamten Organogenese verabreicht wurden, führte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (etwa das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) zum Tod eines Rehs und klinisch Anzeichen bei anderen, verursachte eine Gaumenspalte und war embryoletal. Dosen ab 15 mg/kg/Tag (weniger als die maximal empfohlene orale Dosis für Erwachsene auf mg/m²-Basis) erhöhten das Auftreten von Skelettvariationen.

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mutter

Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei gestillten Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität hervorrufen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht etwa der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Säugling, der einen Liter Muttermilch mit 10–20 mcg/ml Theophyllin pro Tag zu sich nimmt, erhält wahrscheinlich 10–20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serumkonzentrationen von Theophyllin.

Pädiatrische Verwendung

Theophyllin ist für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten sicher und wirksam. Die Theophyllin-Erhaltungsdosis muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht gewählt werden, da die Rate der Theophyllin-Clearance im pädiatrischen Altersbereich sehr unterschiedlich ist (vgl KLINISCHE PHARMAKOLOGIE , , WARNUNGEN , und DOSIERUNG UND ANWENDUNG , ).

Geriatrische Verwendung

Ältere Patienten haben aufgrund altersbedingter pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen ein signifikant höheres Risiko, eine schwere Toxizität durch Theophyllin zu erfahren, als jüngere Patienten. Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30 % verringert. Die Clearance von Theophyllin kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, die Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Zu diesen Erkrankungen gehören eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Lebererkrankung und eine erhöhte Prävalenz der Einnahme bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Theophyllin-Serumkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin nach chronischer Überdosierung zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN , Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum , und DOSIERUNG UND ANWENDUNG ).

Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der Patient ist weiterhin symptomatisch und die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Steady-State im Serum beträgt DOSIERUNG UND ANWENDUNG ). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg/Tag sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

ÜBERDOSIS

Allgemein

Die Chronizität und das Muster einer Theophyllin-Überdosierung beeinflussen signifikant die klinischen Manifestationen der Toxizität, das Management und das Ergebnis. Es gibt zwei häufige Erscheinungsformen: (1) akute Überdosierung, d. h. Einnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg/kg), wie sie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder einem isolierten Medikationsfehler auftritt, und (2) chronische Überdosierung, dh Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-Clearance-Rate des Patienten überhöht sind. Zu den häufigsten Ursachen einer chronischen Theophyllin-Überdosierung gehören Dosierungsfehler von Patienten oder Pflegekräften, die Verschreibung einer zu hohen Dosis oder einer normalen Dosis durch medizinisches Fachpersonal in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Rate der Theophyllin-Clearance verringern, und eine Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Exazerbation von Symptomen, ohne zuerst die Theophyllinkonzentration im Serum zu messen, um festzustellen, ob eine Dosiserhöhung sicher ist.

Eine schwere Toxizität durch eine Theophyllin-Überdosierung ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Gesundheitsversorgungsorganisation betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen wegen chronischer Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie lagen von 6000 Blutproben, die zur Messung der Theophyllinkonzentration im Serum aus irgendeinem Grund von in einer Notaufnahme behandelten Patienten entnommen wurden, 7 % im Bereich von 20–30 µg/ml und 3 % > 30 µg/ml. Etwa zwei Drittel der Patienten mit Theophyllin-Serumkonzentrationen im Bereich von 20-30 µg/ml zeigten eine oder mehrere Toxizitätserscheinungen, während > 90 % der Patienten mit Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 µg/ml klinisch vergiftet waren. In ähnlicher Weise wird in anderen Berichten eine ernsthafte Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml gesehen.

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen ist die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen bei Patienten mit akuter Überdosierung geringer als bei Patienten mit chronischer Überdosierung, es sei denn, die Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum beträgt > 100 µg/ml. Nach einer chronischen Überdosierung können bei Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml generalisierte Krampfanfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und Tod auftreten. Der Schweregrad der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als mit der Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum; Patienten > 60 Jahre haben das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitig bestehende Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, z. B. haben Patienten mit neurologischen Störungen ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen bei einer gegebenen Theophyllin-Serumkonzentration im Vergleich bei Patienten ohne Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer Theophyllin-Überdosierung nach Art der Überdosierung sind in Tabelle IV aufgeführt. Andere Manifestationen der Theophyllin-Toxizität umfassen Erhöhungen des Serumkalziums, der Kreatinkinase, der Myoglobin- und Leukozytenzahl, Abnahmen des Serumphosphats und -magnesiums, akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Krampfanfälle im Zusammenhang mit Serum-Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg/ml sind oft resistent gegen eine antikonvulsive Therapie und können zu irreversiblen Hirnschäden führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch Theophyllin-Toxizität ist meistens Folge eines kardiorespiratorischen Stillstands und/oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Krampfanfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die eine hämodynamische Beeinträchtigung verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Theophyllin-Überdosierung oder Theophyllin-Serumkonzentrationen > 30 mcg/ml (Hinweis: Die Theophyllin-Serumkonzentrationen können nach Vorstellung des Patienten in ärztlicher Behandlung weiter ansteigen.)

Während Sie gleichzeitig eine Behandlung einleiten, wenden Sie sich an ein regionales Giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.

Leiten Sie unterstützende Maßnahmen ein, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiografischen Überwachung.

Behandlung von Anfällen

Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv erfolgen. Eine antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin, z. B. Diazepam, in Schritten von 0,1–0,2 mg/kg alle 1–3 Minuten eingeleitet werden, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Aufsättigungsdosis Phenobarbital (20 mg/kg über 30-60 Minuten infundiert) behandelt werden. Fallberichte über eine Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien deuten darauf hin, dass Phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder einen Atemstillstand verursachen können; Das medizinische Fachpersonal sollte daher darauf vorbereitet sein, eine assistierte Beatmung durchzuführen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressive Wirkung von Antikonvulsiva sein. Ein Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um wiederholte Anfälle oder einen Status epilepticus zu beenden. Eine Allgemeinanästhesie sollte bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard gegenüber endogenen Katecholaminen, die von Theophyllin freigesetzt werden, sensibilisieren können. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit dieser Wirkung in Verbindung gebracht zu werden als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blocker allein sollten nicht zur Beendigung von Anfällen verwendet werden, da sie die muskuloskelettalen Manifestationen aufheben, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.

Rechnen Sie mit Antikonvulsiva

Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, z. B. Patienten mit akuter Überdosierung und Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 µg/ml oder chronischer Überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 µg/ml , sollte mit der Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie gerechnet werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze aufgezogen und am Bett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Krampfanfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z. B. Verlegung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen erheblich beeinträchtigen um die Theophyllin-Clearance zu verbessern (z. B. bei einem Neugeborenen, bei dem eine Dialyse technisch nicht durchführbar ist, oder einem Patienten mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika anspricht, der eine orale Mehrfachdosis von Aktivkohle nicht verträgt). In Tierstudien wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital, aber nicht von Phenytoin, das Einsetzen von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die zur Auslösung von Anfällen erforderliche Theophyllin-Dosis erhöht (dh die LD50 deutlich erhöht). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine Aufsättigungsdosis von intravenösem Phenobarbital (20 mg/kg über 60 Minuten infundiert) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-Clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD eine Atemdepression verursachen.

Behandlung von Herzrhythmusstörungen

Sinustachykardie und einfache ventrikuläre Extrasystolen sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, sie bedürfen keiner Behandlung, wenn keine hämodynamische Beeinträchtigung vorliegt, und sie verschwinden mit abnehmenden Theophyllinkonzentrationen im Serum. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit einer hämodynamischen Beeinträchtigung einhergehen, sollten mit einer für die Art der Arrhythmie geeigneten antiarrhythmischen Therapie behandelt werden.

Magen-Darm-Dekontamination

Orale Aktivkohle (0,5 g/kg bis zu 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis wiederholen) ist äußerst wirksam bei der Hemmung der Resorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, selbst wenn sie mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der Patient erbricht, sollte die Aktivkohle über eine Magensonde oder nach Gabe eines Antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Krampfschwelle senken und häufig dystone Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbitol kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von an Aktivkohle gebundenem Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es ein starkes Abführmittel ist, das schwerwiegende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann, insbesondere nach mehreren Dosen. Kommerziell erhältliche feste Kombinationen aus Flüssigkohle und Sorbitol sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine individuelle Dosierung von Aktivkohle und Sorbitol ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei Theophyllin-Überdosierung vermieden werden. Obwohl Ipecac Erbrechen auslöst, verringert es die Resorption von Theophyllin nicht, wenn es nicht innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht wird, und selbst dann ist es weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann Ipecac-induziertes Erbrechen mehrere Stunden nach einer Einzeldosis anhalten und die Retention und die Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.

Serum Theophyllin

Konzentrationsüberwachung Die Theophyllinkonzentration im Serum sollte unmittelbar nach der Vorstellung, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Abständen, z. B. alle 4 Stunden, gemessen werden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen können nach Vorstellung des Patienten in ärztlicher Behandlung weiter ansteigen, da Theophyllin weiterhin aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Die fortlaufende Überwachung der Serum-Theophyllin-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf nicht-toxische Werte zurückgekehrt ist.

Allgemeine Überwachung

Verfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Vorstellung begonnen und fortgesetzt werden, bis der Theophyllin-Serumspiegel auf ein nicht-toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Vorstellung und in angemessenen, den klinischen Umständen entsprechenden Intervallen gemessen werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Überwachung und Behandlung sollten fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 µg/ml abgefallen ist.

Verbesserung der Clearance von Theophyllin

Orale Mehrfachgabe von Aktivkohle (z. B. 0,5 mg/kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin mindestens um das Zweifache durch Adsorption von Theophyllin, das in Magen-Darm-Flüssigkeiten ausgeschieden wird. Holzkohle muss im Gastrointestinaltrakt zurückgehalten werden und diesen passieren, um wirksam zu sein; Erbrechen sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Aktivkohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich über eine Nasen-Magen-Sonde verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbitol kann mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die Clearance des adsorbierten Theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht nicht die Clearance von Theophyllin und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßigen Stuhlgang zu vermeiden, der zu schweren Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts führen kann. Kommerziell erhältliche feste Kombinationen aus Flüssigkohle und Sorbitol sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine individuelle Dosierung von Aktivkohle und Sorbitol ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Theophyllin eingeleitet werden (s ÜBERDOSIERUNG , Extrakorporale Entfernung ).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

Chronische Überdosierung

Extrakorporale Entfernung

Die Erhöhung der Rate der Theophyllin-Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell verringern, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Die Aktivkohle-Hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung und erhöht die Theophyllin-Clearance bis um das Sechsfache, es können jedoch schwerwiegende Komplikationen wie Hypotonie, Hypokalzämie, Thrombozytenverbrauch und Blutungsdiathesen auftreten. Die Hämodialyse ist ungefähr so effizient wie die orale Mehrfachgabe von Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Kohle-Hämoperfusion. Eine Hämodialyse sollte als Alternative in Betracht gezogen werden, wenn eine Hämoperfusion mit Aktivkohle nicht durchführbar ist und eine orale Mehrfachdosis Aktivkohle aufgrund von hartnäckigem Erbrechen unwirksam ist. Die Theophyllin-Serumkonzentrationen können nach Absetzen der Aktivkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment wieder auf 5-10 µg/ml ansteigen. Die Peritonealdialyse ist zur Entfernung von Theophyllin unwirksam; Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren nur minimal wirksam.

KONTRAINDIKATIONEN

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Theophyllin hat zwei unterschiedliche Wirkungen in den Atemwegen von Patienten mit reversibler Obstruktion; Relaxation der glatten Muskulatur (dh Bronchodilatation) und Unterdrückung der Reaktion der Atemwege auf Reize (dh nicht bronchodilatatorische prophylaktische Wirkungen). Obwohl die Wirkungsmechanismen von Theophyllin nicht mit Sicherheit bekannt sind, deuten Studien an Tieren darauf hin, dass die Bronchodilatation durch die Hemmung von zwei Isoenzymen der Phosphodiesterase (PDE III und in geringerem Maße PDE IV) vermittelt wird, während prophylaktische Wirkungen, die keine Bronchodilatatoren sind, wahrscheinlich sind vermittelt durch einen oder mehrere verschiedene molekulare Mechanismen, die keine Hemmung von PDE III oder Antagonismus von Adenosinrezeptoren umfassen. Einige der mit Theophyllin verbundenen Nebenwirkungen scheinen durch die Hemmung von PDE III (z. B. Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und Erbrechen) und Adenosinrezeptor-Antagonismus (z. B. Veränderungen des zerebralen Blutflusses) vermittelt zu werden.

Theophyllin erhöht die Kontraktionskraft der Zwerchfellmuskeln. Diese Wirkung scheint auf die Verstärkung der Calciumaufnahme durch einen Adenosin-vermittelten Kanal zurückzuführen zu sein.

Serumkonzentration-Effekt-Beziehung

Bronchodilatation tritt über den Serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich von 5-20 mcg/ml auf. In den meisten Studien wurde festgestellt, dass eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Symptomkontrolle eine Theophyllin-Spitzenkonzentration im Serum von > 10 mcg/ml erfordert, aber Patienten mit leichter Erkrankung können von niedrigeren Konzentrationen profitieren. Bei Theophyllin-Serumkonzentrationen > 20 µg/ml nehmen sowohl die Häufigkeit als auch die Schwere der Nebenwirkungen zu. Im Allgemeinen wird durch die Aufrechterhaltung von Theophyllin-Spitzenkonzentrationen im Serum zwischen 10 und 15 mcg/ml der größte Teil des potenziellen therapeutischen Nutzens des Medikaments erreicht, während das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse minimiert wird.

Pharmakokinetik

Überblick

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen Elimination, verteilt sich ungehindert in fettfreien Geweben und wird extensiv in der Leber metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin ist bei ähnlichen Patienten sehr unterschiedlich und kann nicht anhand von Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte Begleiterkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) sowie die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine interindividuelle Variabilität des Stoffwechsels berichtet, insbesondere bei akut erkrankten Patienten. Es wird daher empfohlen, die Theophyllinkonzentrationen im Serum bei akut erkrankten Patienten häufig (z. B. in 24-Stunden-Intervallen) und bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, regelmäßig zu messen, z. B. in Abständen von 6 bis 12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei Vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-Clearance signifikant verändern kann (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests ).

TABELLE I. Durchschnitt und Bereich der Gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Abhängigkeit vom Alter und veränderten physiologischen Zuständen.¶

Notiz: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance erhöht und die Halbwertszeit verringert durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von auf Holzkohle gegrilltem Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche/proteinarme Ernährung kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.

Absorption

Nach Nahrungsaufnahme verabreichtes Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

In einer Einzeldosis-Crossover-Studie wurden 19 normalen Freiwilligen morgens oder abends zwei 400-mg-Tabletten Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) unmittelbar nach derselben standardisierten Mahlzeit verabreicht (769 Kalorien, bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten, 33 Gramm Protein und 27 Gramm fett). Es gab weder Hinweise auf Dosis-Dumping noch signifikante Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, die auf den Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung zurückzuführen waren. Am Morgen waren die pharmakokinetischen Parameter AUC = 241,9 ± 83,0 µg h/ml, Cmax = 9,3 ± 2,0 µg/ml, Tmax = 12,8 ± 4,2 Stunden. Am Abendarm waren die pharmakokinetischen Parameter AUC = 219,7 ± 83,0 µg h/ml, Cmax = 9,2 ± 2,0 µg/ml, Tmax = 12,5 ± 4,2 Stunden.

Eine Studie, in der Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) 400 mg Tabletten 17 ernährten erwachsenen Asthmatikern verabreicht wurden, ergab ähnliche Theophyllinspiegel-Zeit-Kurven, wenn sie morgens oder abends verabreicht wurde. Die Serumspiegel waren bei der Abendtherapie im Allgemeinen höher, aber es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapien.

In einer Einzeldosisstudie an 15 normal nüchternen männlichen Probanden, deren Theophyllin-inhärente mittlere Eliminationshalbwertszeit durch ein flüssiges Theophyllin-Produkt auf 6,9 ± 2,5 (SD) Stunden verifiziert wurde, wurden zwei oder drei 400 mg Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® -Tabletten verabreicht . Die relative Bioverfügbarkeit von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) im Nüchternzustand im Vergleich zu einem Produkt mit sofortiger Wirkstofffreisetzung betrug 59 %. Maximale Theophyllinspiegel im Serum traten bei 6,9 ± 5,2 (SD) Stunden auf, wobei eine normalisierte (auf 800 mg) Spitzenkonzentration 6,2 ± 2,1 (SD) betrug. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit für die 400 mg Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten betrug 17,2 ± 5,8 (SD) Stunden.

Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde in einer Studie an 12 nüchternen Patienten mit chronisch reversibler obstruktiver Lungenerkrankung bestimmt. Alle erhielten einmal täglich morgens zwei 400-mg-Uniphyl-Tabletten (wasserfreie Theophyllin-Tablette) und ein zweimal täglich verabreichtes Referenzprodukt mit kontrollierter Freisetzung in Form von zwei 200-mg-Tabletten im Abstand von 12 Stunden. Die erhaltenen pharmakokinetischen Parameter für Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten, die in Dosen von 800 mg einmal täglich morgens gegeben wurden, waren praktisch identisch mit den entsprechenden Parametern für das Referenzarzneimittel, wenn es als 400 mg BID verabreicht wurde. Insbesondere die in dieser Studie erhaltenen AUC-, Cmax- und Cmin-Werte waren wie folgt:

Einzeldosisstudien, in denen die Probanden zwölf (12) Stunden vor und weitere vier (4) Stunden nach der Einnahme nüchtern waren, zeigten eine reduzierte Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Einnahme mit Nahrung. Eine Einzeldosisstudie an 20 normalen Freiwilligen, denen morgens zwei (2) 400-mg-Tabletten verabreicht wurden, verglich die Dosierung unter diesen Fastenbedingungen mit der Dosierung unmittelbar vor einem standardisierten Frühstück (769 Kalorien, bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten, 33 Gramm Protein u 27 Gramm Fett). Unter Nahrungsaufnahme waren die pharmakokinetischen Parameter: AUC = 231,7 ± 92,4 µg h/ml, Cmax = 8,4 ± 2,6 µg/ml, Tmax = 17,3 ± 6,7 Stunden. Unter Fastenbedingungen waren diese Parameter AUC = 141,2 ± 6,53 µg h/ml, Cmax = 5,5 ± 1,5 µg/ml, Tmax = 6,5 ± 2,1 Stunden.

Eine weitere Einzeldosisstudie an 21 normalen männlichen Probanden, die abends verabreicht wurde, verglich das Fasten mit einer standardisierten kalorienreichen, fettreichen Mahlzeit (870–1.020 Kalorien, bestehend aus 33 g Protein, 55–75 g Fett, 58 g Kohlenhydrate). In der nüchternen Gruppe erhielten die Probanden eine Tablette Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® 400 mg um 20:00 Uhr nach achtstündigem Fasten, gefolgt von weiteren vierstündigem Fasten. Im nüchternen Arm wurde den Probanden erneut eine 400-mg-Uniphyl-Tablette (wasserfreie Theophyllin-Tablette) verabreicht, jedoch um 20 Uhr unmittelbar nach der oben genannten standardisierten Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf 800 mg) nach Nahrungsaufnahme waren AUC = 221,8 ± 40,9 µg h/ml, Cmax = 10,9 ± 1,7 µg/ml, Tmax = 11,8 ± 2,2 Stunden. Im nüchternen Arm waren die pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf 800 mg) AUC = 146,4 ± 40,9 µg h/ml, Cmax = 6,7 ± 1,7 µg/ml, Tmax = 7,3 ± 2,2 Stunden.

Daher führt die Verabreichung von Einzeldosen von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) an gesunde, normale Probanden unter längeren nüchternen Bedingungen (mindestens 10 Stunden nüchtern über Nacht vor der Einnahme, gefolgt von weiteren vier (4) Stunden nüchtern nach der Einnahme) zu einer verringerten Bioverfügbarkeit. Es gab jedoch kein Versagen dieses Verabreichungssystems, das zu einer plötzlichen und unerwarteten Freisetzung einer großen Menge Theophyllin mit Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten führte, selbst wenn sie mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurden.

Ähnliche Studien wurden mit der 600-mg-Tablette Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) durchgeführt. In einer Einzeldosisstudie an 24 Probanden mit einer etablierten Theophyllin-Clearance von ≤ 4 l/h wurde die pharmakokinetische Bewertung einer 600-mg-Uniphyl-Tablette (wasserfreie Theophyllin-Tablette) und eineinhalb 400-mg-Uniphyl-Tabletten (wasserfreie Theophyllin-Tablette) verglichen unterernährt (unter Verwendung einer fettreichen Standarddiät) und nüchternen Bedingungen. Die Ergebnisse dieser 4-fach randomisierten Crossover-Studie zeigen die Bioäquivalenz der 400 mg und 600 mg Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten. Unter Nahrungsaufnahme waren die pharmakokinetischen Ergebnisse für die anderthalb 400-mg-Tabletten AUC = 214,64 ± 55,88 µg h/ml, Cmax = 10,58 ± 2,21 µg/ml und Tmax = 9,00 ± 2,64 Stunden, und für die 600-mg-Tablette waren AUC = 207,85 ± 48,9 µg h/ml, Cmax = 10,39 ± 1,91 µg/ml und Tmax = 9,58 ± 1,86 Stunden. Unter nüchternen Bedingungen waren die pharmakokinetischen Ergebnisse für die anderthalb 400-mg-Tabletten AUC = 191,85 ± 51,1 mcg h/ml, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/ml und Tmax = 8,08 ± 4,39 Stunden; und für die 600-mg-Tablette waren AUC = 199,39 ± 70,27 µg h/ml, Cmax = 7,66 ± 2,09 µg/ml und Tmax = 9,67 ± 4,89 Stunden.

In dieser Studie betrug das durchschnittliche Verhältnis nüchtern/nüchtern für die eineinhalb 400-mg-Tabletten und die 600-mg-Tablette etwa 112 % bzw. 104 %.

In einer anderen Studie wurde die Bioverfügbarkeit der 600-mg-Tablette Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) bei morgendlicher und abendlicher Einnahme untersucht. Diese Einzeldosis-Crossover-Studie an 22 gesunden Männern wurde unter nüchternen Bedingungen (Standard-Diät mit hohem Fettgehalt) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Bioverfügbarkeit der 600-mg-Tablette Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette), die morgens oder abends verabreicht wurde. Die Ergebnisse waren: AUC = 233,6 ± 45,1 µg h/ml, Cmax = 10,6 ± 1,3 µg/ml und Tmax = 12,5 ± 3,2 Stunden bei morgendlicher Einnahme; AUC = 209,8 ± 46,2 µg h/ml, Cmax = 9,7 ± 1,4 µg/ml und Tmax = 13,7 ± 3,3 Stunden bei abendlicher Einnahme. Das PM/AM-Verhältnis betrug 89,3 %.

Die Resorptionseigenschaften von Uniphyl® Tabletten (Theophyllin, wasserfrei) wurden ausführlich untersucht. In einer Steady-State-Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an 22 gesunden Männern wurden zwei Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tabletten) 400-mg-Tabletten, die alle 24 Stunden um 8:00 Uhr unmittelbar nach dem Frühstück verabreicht wurden, mit einem Theophyllin-Referenzprodukt mit kontrollierter Freisetzung verglichen, das BID bei satten Probanden um 8:00 Uhr unmittelbar nach dem Frühstück verabreicht wurde 20 Uhr unmittelbar nach dem Abendessen (769 Kalorien, bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten, 33 Gramm Protein und 27 Gramm Fett).

Die pharmakokinetischen Parameter für Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) 400 mg Tabletten unter diesen Steady-State-Bedingungen waren AUC = 203,3 ± 87,1 µg h/ml, Cmax = 12,1 ± 3,8 µg/ml, Cmin = 4,50 ± 3,6, Tmax = 8,8 ± 4,6 Std. Für das BID-Referenzprodukt waren die pharmakokinetischen Parameter AUC = 219,2 ± 88,4 µg h/ml, Cmax = 11,0 ± 4,1 µg/ml, Cmin = 7,28 ± 3,5, Tmax = 6,9 ± 3,4 Stunden. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax-Cmin/Cmin)x100] = 169 % für das einmal tägliche Regime und 51 % für das 2-mal tägliche Regime mit dem Referenzprodukt.

Die Bioverfügbarkeit der 600-mg-Tablette Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) wurde in einer Steady-State-Studie mit mehreren Dosen an 26 gesunden Männern weiter untersucht, wobei die 600-mg-Tablette mit anderthalb 400-mg-Tabletten Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) verglichen wurde. Alle Probanden hatten zuvor festgestellte Theophyllin-Clearances von ≤ 4 l/h und erhielten 6 Tage lang einmal täglich eine Dosis unter Nahrungsaufnahme. Die Ergebnisse zeigten keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen den Tabletten mit 600 mg und eineinhalb 400 mg Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette). Steady-State-Ergebnisse waren:

Das Bioverfügbarkeitsverhältnis für die 600/400-mg-Tabletten betrug 98,8 %. Somit ist die 600-mg-Tablette unter allen Studienbedingungen bioäquivalent zu eineinhalb 400-mg-Tabletten.

Studien zeigen, dass bei einmal täglicher Gabe von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten eine ähnliche Bioverfügbarkeit besteht, solange die Probanden entweder konsequent ernährt oder konsequent nüchtern waren, unabhängig davon, ob sie morgens oder abends eingenommen wurden.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, werden etwa 40 % an Plasmaprotein, hauptsächlich Albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht im Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt etwa 0,45 l/kg (Bereich 0,3 – 0,7 l/kg), basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin geht ungehindert durch die Plazenta, in die Muttermilch und in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF). Theophyllinkonzentrationen im Speichel nähern sich ungefähr den ungebundenen Serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, es werden spezielle Techniken angewendet. Bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter Azidämie, älteren Menschen und bei Frauen im dritten Trimenon tritt eine Zunahme des Verteilungsvolumens von Theophyllin auf, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung. In solchen Fällen kann der Patient bei Gesamtserumkonzentrationen (gebunden + ungebunden) von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10–20 mcg/ml) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch wirksamen ungebundenen Arzneimittels Anzeichen von Toxizität zeigen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit verminderter Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive Konzentration des ungebundenen Arzneimittels im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamtserumkonzentration von Theophyllin gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen Dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindung bietet die Messung der Konzentration von ungebundenem Theophyllin im Serum eine zuverlässigere Methode zur Dosisanpassung als die Messung der Gesamtkonzentration von Theophyllin im Serum. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6–12 µg/ml gehalten werden.

Stoffwechsel

Nach oraler Gabe unterliegt Theophyllin keiner messbaren First-Pass-Elimination. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90 % der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylharnsäure. 1-Methylxanthin wird durch Xanthinoxidase weiter zu 1-Methylharnsäure hydroxyliert. Etwa 6 % einer Theophyllindosis sind zu Koffein N-methyliert. Die Demethylierung von Theophyllin zu 3-Methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während Cytochrom P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-Dimethylharnsäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-Methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu werden. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungsweges deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Bahnen steigt langsam bis zum Alter von einem Jahr auf maximale Werte an.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-Methylxanthin hat ungefähr ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und die Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind

Sowohl der N-Demethylierungs- als auch der Hydroxylierungsweg der Biotransformation von Theophyllin sind kapazitätsbegrenzt. Aufgrund der großen interindividuellen Variabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus kann bei einigen Patienten bei Theophyllin-Serumkonzentrationen DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI ). Eine genaue Vorhersage der Dosisabhängigkeit des Theophyllin-Metabolismus bei Patienten ist a priori nicht möglich, aber bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen Clearance-Raten (d. h. niedrigen Steady-State-Serumkonzentrationen von Theophyllin bei überdurchschnittlichen Dosen) besteht die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen im Serum auftreten Theophyllinkonzentration als Reaktion auf Dosisänderungen.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden etwa 50 % der Theophyllin-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden etwa 10 % der Theophyllin-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-Dimethylharnsäure (35-40 %), 1-Methylharnsäure (20-25 %) und 3-Methylxanthin (15-20 %) im Urin ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und aktive Metaboliten von Theophyllin (dh Koffein, 3-Methylxanthin) selbst bei einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht in klinisch signifikanten Mengen akkumulieren, ist keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich bei Erwachsenen und Kindern > 3 Monate. Im Gegensatz dazu erfordert der große Teil der Theophyllin-Dosis, der bei Neugeborenen als unverändertes Theophyllin und Koffein im Urin ausgeschieden wird, eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllin-Serumkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNUNGEN ).

Serumkonzentrationen im Steady-State

Nach mehreren Dosen von Theophyllin wird der Steady-State bei Erwachsenen nach 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) erreicht. Im Steady State, bei einem Dosierungsschema mit 24-Stunden-Intervallen, beträgt die erwartete mittlere Talkonzentration etwa 50 % der mittleren Spitzenkonzentration, wobei eine mittlere Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen- und Talspiegeln ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-Clearance größer. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® häufiger erforderlich sein (alle 12 Stunden).

Spezielle Populationen (siehe Tabelle I für mittlere Clearance- und Halbwertszeitwerte)

Geriatrie

Die Clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30 % verringert. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe WARNUNGEN ).

Pädiatrie

Die Clearance von Theophyllin ist bei Neugeborenen sehr gering (vgl WARNUNGEN ). Die Theophyllin-Clearance erreicht im Alter von einem Jahr maximale Werte, bleibt bis zum Alter von etwa 9 Jahren relativ konstant und nimmt dann im Alter von etwa 16 Jahren langsam um etwa 50 % auf Werte für Erwachsene ab Dosis, verglichen mit etwa 10 % bei Kindern über drei Monaten und bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten ist eine sorgfältige Auswahl der Dosierung und Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe WARNUNGEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG ).

Geschlecht

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Theophyllin-Clearance sind relativ gering und unwahrscheinlich, dass sie von klinischer Bedeutung sind. Bei Frauen am 20. Tag des Menstruationszyklus und während des dritten Schwangerschaftstrimesters wurde jedoch über eine signifikante Verringerung der Theophyllin-Clearance berichtet.

Wettrennen

Ethnisch bedingte pharmakokinetische Unterschiede in der Theophyllin-Clearance wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Nur ein kleiner Bruchteil, z. B. etwa 10 %, der verabreichten Theophyllin-Dosis wird unverändert im Urin von Kindern über drei Monaten und Erwachsenen ausgeschieden. Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und aktive Metaboliten von Theophyllin (z. B. Koffein, 3-Methylxanthin) selbst bei einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht in klinisch signifikanten Mengen akkumulieren, ist bei Erwachsenen keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich und Kinder > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu werden bei Neugeborenen etwa 50 % der verabreichten Theophyllin-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (s WARNUNGEN ).

Leberinsuffizienz

Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z. B. Zirrhose, akute Hepatitis, Cholestase) um 50 % oder mehr verringert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (s WARNUNGEN ).

Herzinsuffizienz (CHF)

Die Theophyllin-Clearance ist bei Patienten mit CHF um 50 % oder mehr verringert. Das Ausmaß der Verringerung der Theophyllin-Clearance bei Patienten mit CHF scheint direkt mit der Schwere der Herzerkrankung zu korrelieren. Da die Clearance von Theophyllin unabhängig von der Leberdurchblutung ist, scheint die Verringerung der Clearance eher auf eine beeinträchtigte Hepatozytenfunktion als auf eine verringerte Perfusion zurückzuführen zu sein. Bei Patienten mit CHF sind eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe WARNUNGEN ).

Raucher

Das Rauchen von Tabak und Marihuana scheint die Clearance von Theophyllin durch Induktion von Stoffwechselwegen zu erhöhen. Es wurde gezeigt, dass die Theophyllin-Clearance bei jungen erwachsenen Tabakrauchern um etwa 50 % und bei älteren Tabakrauchern um etwa 80 % im Vergleich zu Nichtrauchern ansteigt. Es wurde auch gezeigt, dass Passivrauchen die Theophyllin-Clearance um bis zu 50 % erhöht. Eine einwöchige Tabakabstinenz führt zu einer Verringerung der Theophyllin-Clearance um etwa 40 %. Bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe WARNUNGEN ). Es hat sich gezeigt, dass die Verwendung von Nikotinkaugummis keinen Einfluss auf die Theophyllin-Clearance hat.

Fieber

Fieber kann unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache die Theophyllin-Clearance verringern. Das Ausmaß und die Dauer des Fiebers scheinen direkt mit dem Grad der Abnahme der Theophyllin-Clearance korreliert zu sein. Genaue Daten fehlen, aber wahrscheinlich ist eine Temperatur von 39 °C (102 °F) für mindestens 24 Stunden erforderlich, um einen klinisch signifikanten Anstieg der Theophyllinkonzentrationen im Serum zu bewirken. Kinder mit schneller Theophyllin-Clearance (d. h. solche, die eine wesentlich höhere Dosis als der Durchschnitt [z. B. > 22 mg/kg/Tag] benötigen, um afebril eine therapeutische maximale Theophyllin-Serumkonzentration zu erreichen) können einem höheren Risiko für toxische Wirkungen ausgesetzt sein Auswirkungen einer verminderten Clearance bei anhaltendem Fieber. Bei Patienten mit anhaltendem Fieber ist eine sorgfältige Dosisreduktion und eine häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (s WARNUNGEN ).

Sonstig

Andere Faktoren, die mit einer verringerten Theophyllin-Clearance verbunden sind, umfassen das dritte Trimenon der Schwangerschaft, Sepsis mit multiplem Organversagen und Hypothyreose. Bei Patienten mit einer dieser Erkrankungen ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige Überwachung der Theophyllinkonzentrationen im Serum erforderlich (siehe WARNUNGEN ). Andere Faktoren, die mit einer erhöhten Theophyllin-Clearance verbunden sind, sind Hyperthyreose und zystische Fibrose.

Klinische Studien

Bei Patienten mit chronischem Asthma, einschließlich Patienten mit schwerem Asthma, die inhalative Kortikosteroide oder jeden zweiten Tag orale Kortikosteroide benötigen, haben viele klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin die Häufigkeit und Schwere der Symptome, einschließlich nächtlicher Exazerbationen, verringert und die „nach Bedarf“-Verwendung von Inhalationspräparaten verringert Beta-2-Agonisten. Es wurde auch gezeigt, dass Theophyllin den Bedarf an kurzen Gaben von täglichem oralem Prednison verringert, um Exazerbationen einer Atemwegsobstruktion zu lindern, die bei Asthmatikern nicht auf Bronchodilatatoren ansprechen.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) haben klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin Dyspnoe, Lufteinschlüsse und Atemarbeit verringert und die Kontraktilität der Zwerchfellmuskulatur mit geringer oder keiner Verbesserung der Lungenfunktionsmessungen verbessert.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Der Patient (oder Elternteil/Betreuer) sollte angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Übelkeit, Erbrechen, anhaltende Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder schneller Herzschlag während der Behandlung mit Theophyllin auftreten, selbst wenn eine andere Ursache vermutet wird. Der Patient sollte angewiesen werden, sich an seinen Arzt zu wenden, wenn er eine neue Krankheit entwickelt, insbesondere wenn sie von anhaltendem Fieber begleitet wird, wenn eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit auftritt, wenn er mit dem Rauchen von Zigaretten oder Marihuana beginnt oder aufhört oder wenn ein anderer Arzt hinzufügt ein neues Medikament oder setzt ein zuvor verschriebenes Medikament ab. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Theophyllin mit einer Vielzahl von Arzneimitteln interagiert (siehe Tabelle II). Das Nahrungsergänzungsmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte nicht gleichzeitig mit Theophyllin eingenommen werden, da es zu einem erniedrigten Theophyllinspiegel führen kann. Wenn Patienten bereits Johanniskraut und Theophyllin zusammen einnehmen, sollten sie ihren Arzt konsultieren, bevor sie das Johanniskraut absetzen, da ihre Theophyllinkonzentrationen ansteigen können, wenn dies getan wird, was zu Toxizität führen kann. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle an ihrer Behandlung beteiligten medizinischen Fachkräfte darüber zu informieren, dass sie Theophyllin einnehmen, insbesondere wenn ein Medikament zu ihrer Behandlung hinzugefügt oder aus dieser entfernt wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Dosis, den Zeitpunkt der Verabreichung oder die Häufigkeit der Verabreichung nicht ohne vorherige Rücksprache mit ihrem Arzt zu ändern. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient angewiesen werden, die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt einzunehmen und nicht zu versuchen, die vergessene Dosis nachzuholen.

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) ® Tabletten können einmal täglich morgens oder abends eingenommen werden. Es wird empfohlen, Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) bei Einnahme von Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) konsequent mit Nahrung eingenommen werden sollte, und wenn sie es auf nüchternen Magen einnehmen, sollte es routinemäßig nüchtern eingenommen werden. Es ist wichtig, dass das Produkt, wann immer es verabreicht wird, konsistent mit oder ohne Nahrung verabreicht wird.

Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden, da dies zu einer schnellen Freisetzung von Theophyllin mit potenzieller Toxizität führen kann. Die Tablette mit Bruchrille kann geteilt werden. Patienten, die Uniphyl (wasserfreie Theophyllin-Tablette) Tabletten erhalten, können eine Tablette mit intakter Matrix im Stuhl oder über die Kolostomie abgeben. Diese Matrixtabletten enthalten normalerweise wenig oder kein restliches Theophyllin.