Brand Premarin 0.3mg, 0.625mg Conjugated Estrogens Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Premarin und wie wird es angewendet?

Premarin ist ein verschreibungspflichtiges Medikament zur Behandlung der Symptome von vasomotorischen Symptomen der Menopause, atrophischer Vaginitis/Kraurosis Vulvae, weiblichem Hypogonadismus, Osteoporose, Prostatakrebs, Brustkrebs, abnormen Uterusblutungen und primärer Ovarialinsuffizienz.

Premarin kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Premarin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als Östrogenderivate bezeichnet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Premarin bei Kindern sicher und wirksam ist.

Welche Nebenwirkungen kann Premarin haben?

Premarin kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Premarin sind:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Premarin. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

BEZEICHNUNG

PREMARIN® (konjugierte Östrogentabletten, USP) zur oralen Verabreichung enthält eine Mischung aus konjugierten Östrogenen, die aus trächtigen Stuten gereinigt wurden' Urin und besteht aus den Natriumsalzen wasserlöslicher Östrogensulfate, die gemischt werden, um die durchschnittliche Zusammensetzung des Materials darzustellen, das von trächtigen Stuten stammt. Urin. Es ist eine Mischung aus Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat. Es enthält Begleitkomponenten wie Natriumsulfat-Konjugate, 17α-Dihydroequilin, 17α-Estradiol und 17β-Dihydroequilin. Tabletten zur oralen Verabreichung sind in Stärken von 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg und 1,25 mg konjugierter Östrogene erhältlich.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg und 1,25 mg Tabletten enthalten außerdem die folgenden Hilfsstoffe: tribasisches Calciumphosphat, Carnaubawachs, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Cellulosepulver , Saccharose und Titandioxid. Jede Tablettenstärke enthält die folgenden Farben:

NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

Klinische Studienerfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Im ersten Jahr einer zweijährigen klinischen Studie mit 2.333 postmenopausalen Frauen mit einer Gebärmutter zwischen 40 und 65 Jahren (88 Prozent Kaukasier) wurden 1.012 Frauen mit konjugierten Östrogenen und 332 mit Placebo behandelt.

Tabelle 1 fasst behandlungsbedingte Nebenwirkungen zusammen, die in jeder Behandlungsgruppe mit einer Rate von ≥ 1 Prozent auftraten.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von PREMARIN nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Abnormale Uterusblutung; Dysmenorrhoe oder Beckenschmerzen, Größenzunahme von Uterusleiomyomen, Vaginitis, einschließlich vaginaler Candidiasis, Veränderung der Zervixsekretion, Eierstockkrebs, Endometriumhyperplasie, Endometriumkarzinom, Leukorrhoe.

Brüste

Empfindlichkeit, Vergrößerung, Schmerzen, Ausfluss, Galaktorrhoe, fibrozystische Brustveränderungen, Brustkrebs, Gynäkomastie bei Männern.

Herz-Kreislauf

Tiefe und oberflächliche Venenthrombose, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Blutdruckanstieg.

Magen-Darm

Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, cholestatischer Ikterus, vermehrtes Auftreten von Erkrankungen der Gallenblase, Pankreatitis, Vergrößerung hepatischer Hämangiome, ischämische Kolitis.

Haut

Chloasma oder Melasma, die nach Absetzen des Arzneimittels bestehen bleiben können, Erythema multiforme, Erythema nodosum, Haarausfall, Hirsutismus, Pruritus, Hautausschlag.

Augen

Gefäßthrombose der Netzhaut, Unverträglichkeit von Kontaktlinsen.

Zentrales Nervensystem

Kopfschmerzen, Migräne, Schwindel, Depression, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Verschlimmerung von Epilepsie, Demenz, mögliche Wachstumspotenzierung gutartiger Meningiome.

Sonstig

Gewichtszunahme oder -abnahme, Glucose-Intoleranz, Verschlimmerung von Porphyrie, Ödeme, Arthralgien, Beinkrämpfe, Veränderungen der Libido, Urtikaria, Verschlimmerung von Asthma, erhöhte Triglyceride, Überempfindlichkeit.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Daten aus einer Einzeldosis-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat weisen darauf hin, dass die pharmakokinetische Disposition beider Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung der Arzneimittel nicht verändert wird. Es wurden keine anderen klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit konjugierten Östrogenen durchgeführt.

Stoffwechselinteraktionen

In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Östrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden. Daher können Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Metabolismus von Östrogenen beeinflussen. Induktoren von CYP3A4, wie Präparate aus Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampin, können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen verringern, was möglicherweise zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung und/oder zu Veränderungen des uterinen Blutungsprofils führt. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

WARNUNGEN

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Estrogen-Monotherapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und TVT berichtet. Es wurde über ein erhöhtes Risiko für LE, TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt unter Östrogen plus Progestin-Therapie berichtet. Sollte eines dieser Ereignisse auftreten oder vermutet werden, sollte die Behandlung mit Östrogen mit oder ohne Gestagen sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. VTE in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte, Fettleibigkeit und systemischer Lupus erythematodes) sollten berücksichtigt werden angemessen verwaltet werden.

Streicheln

In der WHI-Substudie mit Östrogen allein wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen in der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000). Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde in Jahr 1 nachgewiesen und hielt an [siehe Klinische Studien ]. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Estrogen-Monotherapie sofort abgesetzt werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für Frauen hin, die CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).1

In der Substudie WHI Östrogen plus Gestagen wurde bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten, berichtet (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre) [vgl Klinische Studien ]. Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und hielt an.1 Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-plus-Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Koronare Herzerkrankung

In der WHI-Teilstudie zur Östrogen-Monotherapie wurde bei Frauen, die Östrogen-Mono erhielten, im Vergleich zu Placebo keine Gesamtwirkung auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht-tödlicher MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet [siehe Klinische Studien ].

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der CHD-Ereignisse (CE [0,625 mg] allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit der Menopause hin (8 gegenüber 16 pro 10.000 Frauenjahre). ).1

In der Substudie WHI Östrogen plus Progestin wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse berichtet (41 versus 34 pro 10.000 Frauenjahre). ).1 Ein Anstieg des relativen Risikos wurde in Jahr 1 nachgewiesen, und ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko wurde in den Jahren 2 bis 5 gemeldet [siehe Klinische Studien ].

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, Durchschnittsalter 66,7 Jahre) in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), Behandlung mit täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren reduzierte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit bestehender KHK nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe traten in Jahr 1 mehr KHK-Ereignisse auf als in der Placebogruppe, aber nicht in den darauffolgenden Jahren. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie erklärten sich bereit, an einer Open-Label-Verlängerung von HERS, HERS II, teilzunehmen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit bei HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, insgesamt also 6,8 Jahre. Die Raten von CHD-Ereignissen waren bei Frauen in der CE- (0,625 mg) plus MPA- (2,5 mg) Gruppe und der Placebogruppe bei HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie (VTE)

In der WHI-Teilstudie mit Östrogen allein war das VTE-Risiko (TVT und LE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo erhöht (30 versus 22 pro 10.000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte Risiko der TVT erreichte statistische Signifikanz (23 versus 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde während der ersten 2 Jahre nachgewiesen3 [siehe Klinische Studien ]. Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Estrogen-Monotherapie sofort abgesetzt werden.

In der WHI-Substudie Östrogen plus Progestin wurde eine statistisch signifikante 2-fach höhere VTE-Rate bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 Frauenjahre). . Statistisch signifikante Risikoerhöhungen sowohl für TVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) als auch LE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an4 [siehe Klinische Studien ]. Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Estrogen- plus Progestin-Therapie sofort abgesetzt werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einem chirurgischen Eingriff, der mit einem erhöhten Thromboembolierisiko einhergeht, oder während längerer Ruhigstellungen abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei der Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit Uterus berichtet. Das gemeldete Endometriumkarzinomrisiko bei Östrogenkonsumenten ohne Gegenmaßnahmen ist etwa 2- bis 12-mal höher als bei Nicht-Konsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Östrogenen für weniger als 1 Jahr. Das größte Risiko scheint mit längerer Anwendung verbunden zu sein, mit erhöhten Risiken um das 15- bis 24-fache für 5 bis 10 Jahre oder länger, und dieses Risiko besteht nachweislich mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie.

Eine klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie oder eine Östrogen-plus-Progestin-Therapie anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder zufälliger endometrialer Entnahmen, falls angezeigt, sollten durchgeführt werden, um bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten persistierenden oder wiederkehrenden abnormalen genitalen Blutungen eine Malignität auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Anwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen endometrialen Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit äquivalenter Östrogendosis. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur postmenopausalen Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Mono-Anwenderinnen liefert, ist die WHI-Unterstudie mit täglichem CE (0,625 mg) allein. In der WHI-Substudie mit Östrogen allein war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren täglich CE (0,625 mg) allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0,80]5 [siehe Klinische Studien ].

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei Anwenderinnen von Östrogen plus Gestagen liefert, ist die WHI-Substudie mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg). Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Progestin-Substudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie berichteten 26 Prozent der Frauen über eine vorherige Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24, und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo.6 Bei Frauen, die über eine frühere Anwendung einer Hormontherapie berichteten, war das relative Risiko für eine invasive Brustkrebserkrankung Krebs betrug 1,86, und das absolute Risiko betrug 46 versus 25 Fälle pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die keine vorherige Anwendung einer Hormontherapie angaben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09 und das absolute Risiko 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasiver Brustkrebs in der Gruppe mit CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) größer, häufiger knotenpositiv und in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert als in der Placebogruppe. Metastasen traten selten auf, ohne erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen [siehe Klinische Studien ].

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko bei einer Östrogen-Monotherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach Beendigung der Behandlung auf den Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien verfügen über aussagekräftige Daten zum Risiko nach Beendigung der Behandlung). Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie größer war und früher auftrat als bei einer Östrogen-Monotherapie. Diese Studien haben jedoch keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen- und Gestagenkombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Progestin zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, was eine weitere Bewertung erfordert.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen durch einen Gesundheitsdienstleister erhalten und monatliche Brustselbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter der Patientin, Risikofaktoren und früheren Mammographieergebnissen geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI-Substudie Östrogen plus Progestin berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95-Prozent-KI 0,77–3,24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 Frauenjahre.7 In einigen epidemiologischen Studien wurde die Anwendung von Östrogen-plus-Gestagen- und Östrogen-Monopräparaten, insbesondere über einen Zeitraum von 5 oder mehr Jahren, in Verbindung gebracht ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Die mit einem erhöhten Risiko verbundene Expositionsdauer ist jedoch nicht in allen epidemiologischen Studien konsistent, und einige berichten über keinen Zusammenhang.

Wahrscheinlich Demenz

In der WHIMS-Estrogen-Mono-Zusatzstudie zu WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert entweder täglich mit CE (0,625 mg) allein oder mit Placebo behandelt.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Monotherapie-Gruppe und 19 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein gegenüber Placebo betrug 1,49 (95-Prozent-KI 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre8 [siehe Verwendung in bestimmten Populationen , und Klinische Studien ].

In der WHIMS-Estrogen-plus-Progestin-Zusatzstudie zu WHI wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo zugeteilt. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und bei 21 Frauen in der Placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95-Prozent-KI 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre8 [siehe Verwendung in bestimmten Populationen , und Klinische Studien ].

Als Daten aus den zwei Populationen in den WHIMS-Östrogen-allein- und Östrogen-plus-Gestagen-Zusatzstudien wie im WHIMS-Protokoll geplant gepoolt wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI 1,19-2,60). Da beide Begleitstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen8 [siehe Verwendung in bestimmten Populationen , und Klinische Studien ].

Erkrankung der Gallenblase

Es wurde über eine 2- bis 4-fache Erhöhung des Risikos einer Gallenblasenerkrankung berichtet, die eine Operation bei postmenopausalen Frauen erfordert, die Östrogene erhalten.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Patienten mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel zu senken.

Visuelle Anomalien

Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Setzen Sie die Medikation bis zur Untersuchung ab, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzliches Auftreten von Proptosis, Diplopie oder Migräne auftritt. Wenn die Untersuchung ein Papillenödem oder retinale Gefäßläsionen zeigt, sollten Östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Anaphylaktische Reaktion und Angioödem

Fälle von Anaphylaxie, die sich innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von PREMARIN entwickelten und eine medizinische Notfallbehandlung erforderten, wurden nach der Markteinführung berichtet. Es wurde eine Beteiligung der Haut (Quaddeln, Juckreiz, geschwollene Lippen, Zunge und Gesicht) und entweder der Atemwege (Beeinträchtigung der Atemwege) oder des Magen-Darm-Trakts (Bauchschmerzen, Erbrechen) festgestellt.

Angioödeme an Zunge, Kehlkopf, Gesicht, Händen und Füßen, die einen medizinischen Eingriff erforderten, traten nach Markteinführung bei Patienten auf, die PREMARIN einnahmen. Wenn das Angioödem die Zunge, Glottis oder den Kehlkopf betrifft, kann es zu einer Obstruktion der Atemwege kommen. Patienten, die nach der Behandlung mit PREMARIN eine anaphylaktische Reaktion mit oder ohne Angioödem entwickeln, sollten PREMARIN nicht erneut erhalten.

Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines Gestagens für 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben über eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als sie durch eine Östrogenbehandlung allein induziert würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkrebs sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Anwendung von Gestagenen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Monotherapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Blutdruckanstiege auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine allgemeine Wirkung der Östrogentherapie auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyzeridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie kann eine Östrogentherapie mit Erhöhungen der Plasmatriglyzeride einhergehen, die zu einer Pankreatitis führen. Erwägen Sie ein Absetzen der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

Leberfunktionsstörung und/oder frühere Vorgeschichte von cholestatischer Gelbsucht

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischem Ikterus in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Östrogenanwendung oder einer Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.

Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu erhöhten Spiegeln des Schilddrüsen-bindenden Globulins (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können das erhöhte TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren, wodurch die freien T4- und T3-Serumkonzentrationen im normalen Bereich gehalten werden. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Diese Frauen sollten ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können ein gewisses Maß an Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Überwachung, wenn Östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Eine Östrogentherapie sollte bei Personen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da eine Östrogen-induzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Hereditäres Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach Hysterektomie mit einer Östrogen-Monotherapie behandelt wurden, wurden einige Fälle von bösartiger Transformation von Endometriumrestimplantaten berichtet. Bei Frauen mit bekannter Restendometriose nach Hysterektomie sollte die Zugabe von Gestagen in Erwägung gezogen werden.

Verschlimmerung anderer Bedingungen

Eine Östrogentherapie kann eine Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen verursachen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Estradiolspiegel im Serum haben sich bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen und mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva- und Vaginalatrophie nicht als nützlich erwiesen.

Laborparameter können hilfreich sein, um die Dosierung für die Behandlung von Hypoöstrogenismus aufgrund von Hypogonadismus, Kastration und primärer Ovarialinsuffizienz zu steuern.

Arzneimittel-Labortest-Wechselwirkungen

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Blutplättchenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; verminderte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verminderte Aktivität von Antithrombin III; erhöhte Fibrinogenspiegel und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und -Aktivität.

Erhöhte Spiegel von schilddrüsenbindendem Globulin (TBG), die zu erhöhten zirkulierenden Gesamtspiegeln der Schilddrüsenhormone führen, gemessen anhand von proteingebundenem Jod (PBI), T4-Spiegeln (durch Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegeln durch Radioimmunoassay. Die Aufnahme von T3-Harz ist verringert, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormonen.

Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, z. B. Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu einer erhöhten Gesamtmenge an zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. Sexualsteroiden führt. Die Konzentrationen freier Hormone wie Testosteron und Estradiol können verringert sein. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin).

Erhöhte Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL)- und HDL2-Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinkonzentrationen, erhöhte Triglyceridspiegel.

Eingeschränkt Glukose verträglich.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENT INFORMATION).

Vaginale Blutungen

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so bald wie möglich ihrem Arzt zu melden [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen mit Östrogenen

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der Östrogentherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Neubildungen und wahrscheinliche Demenz [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen mit Östrogenen

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen einer Östrogentherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und -empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, des Uterus, des Gebärmutterhalses, der Vagina, der Hoden und der Leber.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

PREMARIN sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden [siehe KONTRAINDIKATIONEN ]. Es scheint ein geringes oder kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern von Frauen zu geben, die während der Frühschwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva angewendet haben.

Stillende Mutter

PREMARIN sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Quantität und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an Östrogenen wurden in der Muttermilch von Müttern identifiziert, die eine Östrogen-Monotherapie erhielten. Vorsicht ist geboten, wenn PREMARIN einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Östrogentherapie wurde zur Herbeiführung der Pubertät bei Jugendlichen mit einigen Formen der Pubertätsverzögerung eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden anderweitig nicht nachgewiesen.

Es hat sich gezeigt, dass große und wiederholte Östrogendosen über einen längeren Zeitraum den Epiphysenschluss beschleunigen, was zu Minderwuchs führen kann, wenn die Behandlung bei sich normal entwickelnden Kindern vor Abschluss der physiologischen Pubertät eingeleitet wird. Wenn Östrogen an Patienten verabreicht wird, deren Knochenwachstum nicht abgeschlossen ist, wird während der Östrogenverabreichung eine regelmäßige Überwachung der Knochenreifung und der Auswirkungen auf die Epiphysenzentren empfohlen.

Die Östrogenbehandlung von präpubertären Mädchen induziert auch eine vorzeitige Brustentwicklung und vaginale Verhornung und kann vaginale Blutungen hervorrufen. Bei Jungen kann eine Östrogenbehandlung den normalen Pubertätsprozess verändern und eine Gynäkomastie hervorrufen.

Geriatrische Verwendung

Es wurde nicht genügend geriatrische Patienten in Studien mit PREMARIN eingeschlossen, um festzustellen, ob sich Personen über 65 Jahren in ihrer Reaktion auf PREMARIN von jüngeren Probanden unterscheiden.

Die Studie der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-Teilstudie mit Östrogen allein (täglich CE 0,625 mg allein gegenüber Placebo) bestand ein höheres relatives Schlaganfallrisiko bei Frauen über 65 Jahren [siehe Klinische Studien ].

In der WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen (täglich CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg]) bestand ein höheres relatives Risiko für nicht tödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs bei Frauen über 65 Jahren [siehe Klinische Studien ].

Die Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative

In den ergänzenden WHIMS-Studien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko, wahrscheinlich eine Demenz zu entwickeln [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , und Klinische Studien ].

Da beide Begleitstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen8 [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , und Klinische Studien ].

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von PREMARIN wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von PREMARIN wurde nicht untersucht.

VERWEISE

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren seit der Menopause. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int. Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter. Arch Int. Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Östrogen plus Progestin und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen plus Progestin auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden postmenopausalen Frauen. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen plus Progestin auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:29472958.

ÜBERDOSIS

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen können Abbruchblutungen auftreten. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus dem Absetzen der PREMARIN-Therapie und der Einleitung einer angemessenen symptomatischen Behandlung.

KONTRAINDIKATIONEN

Die PREMARIN-Therapie ist bei Personen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Endogene Östrogene sind maßgeblich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Obwohl zirkulierende Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen existieren, ist Östradiol das hauptsächliche intrazelluläre menschliche Östrogen und auf Rezeptorebene wesentlich wirksamer als seine Metaboliten Östron und Östriol.

Die Hauptquelle für Östrogen bei erwachsenen Frauen mit normalem Zyklus ist der Ovarialfollikel, der je nach Phase des Menstruationszyklus täglich 70 bis 500 µg Östradiol absondert. Nach der Menopause wird das meiste endogene Östrogen durch Umwandlung von Androstendion, das von der Nebennierenrinde ausgeschieden wird, in Östron in den peripheren Geweben produziert. Somit sind Östron und die sulfatkonjugierte Form, Östronsulfat, die am häufigsten zirkulierenden Östrogene bei postmenopausalen Frauen.

Östrogene wirken durch Bindung an Kernrezeptoren in Östrogen-responsiven Geweben. Bisher wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren im Verhältnis von Gewebe zu Gewebe.

Zirkulierende Östrogene modulieren die hypophysäre Sekretion der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des FSH durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Gonadotropine, die bei postmenopausalen Frauen beobachtet werden.

Pharmakodynamik

Es liegen keine pharmakodynamischen Daten für PREMARIN vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Konjugierte Östrogene sind wasserlöslich und werden nach Freisetzung aus der Arzneimittelformulierung aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die PREMARIN-Tablette setzt konjugierte Östrogene langsam über mehrere Stunden frei. Tabelle 2 fasst die mittleren pharmakokinetischen Parameter für unkonjugierte und konjugierte Östrogene nach Verabreichung von 1 x 0,625 mg und 1 x 1,25 mg Tabletten an gesunde postmenopausale Frauen zusammen.

Essenseffekt: Die Pharmakokinetik von PREMARIN 0,45 mg und 1,25 mg Tabletten wurde nach einer Einzeldosis mit einem fettreichen Frühstück und bei Einnahme auf nüchternen Magen beurteilt. Die Cmax und AUC von Östrogenen waren um etwa 3-13 % verändert. Die Änderungen von Cmax und AUC werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet, daher kann PREMARIN unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

TABELLE 2: PHARMAKOKINETISCHE PARAMETER FÜR PREMARIN

Verteilung

Die Verteilung von exogenen Östrogenen ist ähnlich der von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen in der Regel in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone vor. Östrogene zirkulieren im Blut, größtenteils gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise wie endogene Östrogene metabolisiert. Zirkulierende Östrogene existieren in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Östradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein Hauptmetabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronid-Konjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Teil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung von aktiveren Östrogenen dient.

Ausscheidung

Estradiol, Estron und Estriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Premarin in bestimmten Populationen durchgeführt, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Klinische Studien

Auswirkungen auf vasomotorische Symptome

Im ersten Jahr der Health and Osteoporose, Progestin and Estrogen (HOPE)-Studie wurden insgesamt 2.805 postmenopausale Frauen (Durchschnittsalter 53,3 ± 4,9 Jahre) nach dem Zufallsprinzip einer von acht Behandlungsgruppen mit entweder Placebo oder konjugierten Östrogenen mit oder zugeteilt ohne Medroxyprogesteronacetat. Die Wirksamkeit bei vasomotorischen Symptomen wurde während der ersten 12 Behandlungswochen bei einer Untergruppe von symptomatischen Frauen (n = 241) untersucht, die mindestens sieben mittelschwere bis schwere Hitzewallungen täglich oder mindestens 50 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen in der Woche vor der Randomisierung hatten . PREMARIN (0,3-mg-, 0,45-mg- und 0,625-mg-Tabletten) erwies sich in den Wochen 4 und 12 hinsichtlich der Linderung sowohl der Häufigkeit als auch der Schwere mäßiger bis schwerer vasomotorischer Symptome als statistisch besser als Placebo. Tabelle 3 zeigt die angepasste mittlere Anzahl von Hitzewallungen in den Gruppen mit PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg und 0,625 mg und Placebo während der ersten 12 Wochen.

Auswirkungen auf Vulva- und Vaginalatrophie

Die Ergebnisse der vaginalen Reifungsindizes in den Zyklen 6 und 13 zeigten, dass die Unterschiede zu Placebo für alle Behandlungsgruppen statistisch signifikant waren (p

Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte

Studie zu Gesundheit und Osteoporose, Progestin und Östrogen (HOPE).

Die HOPE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebo-/wirkstoffkontrollierte, multizentrische Studie an gesunden postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus. Die Probanden (Durchschnittsalter 53,3 ± 4,9 Jahre) waren seit der Menopause im Durchschnitt 2,3 ± 0,9 Jahre alt und nahmen täglich eine 600-mg-Tablette elementares Calcium (Caltrate™) ein. Die Probanden erhielten keine Vitamin-D-Ergänzungen. Sie wurden mit PREMARIN 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg oder Placebo behandelt. Die Verhinderung von Knochenschwund wurde durch Messung der Knochenmineraldichte (BMD) bewertet, hauptsächlich an der anteroposterioren Lendenwirbelsäule (L2 bis L4). Sekundär wurden auch BMD-Messungen des Gesamtkörpers, des Oberschenkelhalses und des Trochanters analysiert. Osteocalcin im Serum, Kalzium im Urin und Ntelopeptid wurden als Knochenumsatzmarker (BTM) in den Zyklen 6, 13, 19 und 26 verwendet.

Intent-to-treat-Themen

Alle aktiven Behandlungsgruppen zeigten bei jedem der vier BMD-Endpunkte in den Zyklen 6, 13, 19 und 26 signifikante Unterschiede zu Placebo. Zyklus 26 für diejenigen, die abgeschlossen haben, und die letzte verfügbare Bewertung für diejenigen, die vorzeitig abgebrochen haben) betrugen 2,46 Prozent mit 0,625 mg, 2,26 Prozent mit 0,45 mg und 1,13 Prozent mit 0,3 mg. Die Placebogruppe zeigte bei der abschließenden Bewertung eine mittlere prozentuale Abnahme von 2,45 Prozent gegenüber dem Ausgangswert.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die niedrigeren Dosierungen von PREMARIN bei der Erhöhung der L2- bis L4-BMD im Vergleich zu Placebo wirksam waren, und unterstützen daher die Wirksamkeit der niedrigeren Dosen.

Die Analyse für die anderen drei BMD-Endpunkte ergab mittlere prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert beim femoralen Trochanter, die im Allgemeinen größer waren als die für L2 bis L4 beobachteten, und Veränderungen im Oberschenkelhals und Gesamtkörper, die im Allgemeinen kleiner waren als die für L2 bis L4 beobachteten. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten, dass jede der PREMARIN-Behandlungen für alle drei dieser zusätzlichen BMD-Endpunkte wirksamer war als Placebo. In Bezug auf Oberschenkelhals und Gesamtkörper zeigten alle aktiven Behandlungsgruppen mittlere prozentuale Zunahmen der BMD, während die Placebo-Behandlung von mittleren prozentualen Abnahmen begleitet wurde. Für den Trochanter femoralis zeigte jede der PREMARIN-Dosierungsgruppen einen mittleren prozentualen Anstieg, der signifikant größer war als der geringe Anstieg, der in der Placebo-Gruppe beobachtet wurde. Die prozentualen Veränderungen vom Ausgangswert bis zur Endbewertung sind in Tabelle 4 dargestellt.

TABELLE 4: PROZENTLICHE VERÄNDERUNG DER KNOCHENMINERALDICHTE: VERGLEICH ZWISCHEN AKTIVEN UND PLACEBO-GRUPPEN IN DER INTENT-TO-TREAT-POPULATION, LOCF

Abbildung 1 zeigt den kumulativen Prozentsatz der Probanden mit Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert, die gleich oder größer als der auf der x-Achse gezeigte Wert sind.

Abbildung 1: KUMULATIVER PROZENTSATZ DER TEILNEHMER MIT VERÄNDERUNGEN DER BMD DER WIRBELSÄULE VOM AUSGANGSPUNKT DER GEGEBENEN GRÖSSE ODER HÖHER IN PREMARIN®- UND PLACEBO-GRUPPEN

Die durchschnittlichen prozentualen Veränderungen der BMD von L2 zu L4 vom Ausgangswert für Frauen, die die Knochendichtestudie abgeschlossen haben, sind in Abbildung 2 mit Standardfehlerbalken nach Behandlungsgruppe dargestellt. Signifikante Unterschiede zwischen jeder der PREMARIN-Dosierungsgruppen und Placebo wurden in den Zyklen 6, 13 festgestellt , 19 und 26.

Abbildung 2: VERÄNDERUNG DES BEREINIGTEN MITTELWERTS (SE) IN PROZENT VON DER BASISLINIE BEI JEDEM ZYKLUS BEI WIRBELSÄULEN-BMD: PROJEKTE, DIE IN PREMARIN-GRUPPEN UND PLACEBO ABSCHLIESSEN

Die Knochenumsatzmarker, Osteocalcin im Serum und N-Telopeptid im Urin, nahmen in allen aktiven Behandlungsgruppen in den Zyklen 6, 13, 19 und 26 im Vergleich zur Placebogruppe signifikant ab (p

Auswirkungen auf den weiblichen Hypogonadismus

In klinischen Studien zur verzögerten Pubertät aufgrund von weiblichem Hypogonadismus wurde die Brustentwicklung durch Dosen von nur 0,15 mg induziert. Die Dosierung kann nach Bedarf in Abständen von 6 bis 12 Monaten schrittweise nach oben titriert werden, um eine angemessene Erhöhung des Knochenalters und einen eventuellen Epiphysenschluss zu erreichen. Klinische Studien deuten darauf hin, dass Dosen von 0,15 mg, 0,3 mg und 0,6 mg mit mittleren Verhältnissen der Knochenalterung zur chronologischen Altersprogression (BA/CA) von 1,1, 1,5 bzw. 2,1 verbunden sind. (PREMARIN in der Dosisstärke von 0,15 mg ist im Handel nicht erhältlich). Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass eine chronische Dosierung von 0,625 mg ausreicht, um eine künstliche zyklische Menstruation mit sequenzieller Gestagenbehandlung auszulösen und die Knochenmineraldichte nach Erreichen der Skelettreife aufrechtzuerhalten.

Studien der Frauengesundheitsinitiative

Das WHI hat etwa 27.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen in zwei Teilstudien aufgenommen, um die Risiken und Vorteile von täglichem oralem CE (0,625 mg) allein oder in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo bei der Prävention bestimmter chronischer Erkrankungen zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von CHD (definiert als nicht-tödlicher MI, stiller MI und CHD-Tod) mit invasivem Brustkrebs als primärem unerwünschtem Ergebnis. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, PE, Endometriumkarzinom (nur in der CE plus MPA-Teilstudie), Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen. Diese Teilstudien bewerteten nicht die Wirkungen von CE allein oder CE plus MPA auf menopausale Symptome.

WHI Östrogen-allein Substudie

Die WHI-Teilstudie mit Östrogen allein wurde vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und man davon ausging, dass keine weiteren Informationen zu den Risiken und Vorteilen von Östrogen allein in vorbestimmten primären Endpunkten gewonnen würden.

Ergebnisse der Östrogen-Mono-Substudie, die 10.739 Frauen umfasste (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 75,3 Prozent Weiße, 15,1 Prozent Schwarze, 6,1 Prozent Hispanoamerikaner, 3,6 Prozent andere) nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren, sind in Tabelle 5 dargestellt.

TABELLE 5: RELATIVES UND ABSOLUTES RISIKO IN DER ÖSTROGEN-ALLONE-SUBSTUDIE VON WHIa

Für die im WHI „Global Index“ enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Exzessrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der Gruppe, die nur mit CE behandelt wurde, 12 weitere Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre um 7 geringer war Hüftfrakturen.9 Das absolute Überschussrisiko der im „globalen Index“ enthaltenen Ereignisse betrug nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Gesamtmortalität.

In den zentral beurteilten Endergebnissen der Teilstudie mit Östrogen-Monotherapie wurde nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtung kein Gesamtunterschied für primäre KHK-Ereignisse (nicht tödlicher Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt und KHK-Tod) und Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo berichtet von 7,1 Jahren. Siehe Tabelle 5.

Die zentral beurteilten Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der Substudie mit Östrogen-Monotherapie zeigten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung des Schlaganfall-Subtyps oder -Schweregrads, einschließlich tödlicher Schlaganfälle, bei Frauen, die nur CE erhielten, im Vergleich zu Placebo. Östrogen allein erhöhte das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall, und dieses erhöhte Risiko war in allen Untergruppen der untersuchten Frauen vorhanden.10

Der Zeitpunkt des Beginns einer Estrogen-Monotherapie relativ zum Beginn der Menopause kann das Gesamtrisiko-Nutzen-Profil beeinflussen. Die nach Alter stratifizierte WHI-Unterstudie mit Östrogen allein zeigte bei Frauen im Alter von 50–59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten Risiko für KHK [Hazard Ratio (HR) 0,63 (95 Prozent KI 0,36–1,09)] und Gesamtsterblichkeit [HR 0,71 (95-Prozent-KI 0,46-1,11)].

WHI Östrogen plus Gestagen-Substudie

Die Substudie WHI Östrogen plus Progestin wurde vorzeitig abgebrochen. Gemäß der vordefinierten Abbruchregel überstieg nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Behandlungsjahren das erhöhte Risiko für invasiven Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse die im „globalen Index“ enthaltenen spezifischen Vorteile. Das absolute Exzessrisiko von Ereignissen, die in den „globalen Index“ aufgenommen wurden, betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre.

Für die im WHI „Global Index“ enthaltenen Ergebnisse, die nach 5,6 Jahren Nachbeobachtung statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Exzessrisiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE plus MPA behandelten Gruppe 7 weitere KHK-Ereignisse, 8 weitere Schlaganfälle, 10 weitere PEs und 8 weitere invasive Brustkrebserkrankungen, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 6 weniger Darmkrebs und 5 weniger Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie, an der 16.608 Frauen teilnahmen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 83,9 Prozent Weiße, 6,8 Prozent Schwarze, 5,4 Prozent Hispanoamerikaner, 3,9 Prozent andere) sind in Tabelle 6 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln zentral wider Beurteilte Daten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren.

TABELLE 6: RELATIVES UND ABSOLUTES RISIKO IN DER ÖSTROGEN-PLUS-PROGESTIN-SUBSTUDIE VON WHI MIT EINEM DURCHSCHNITTLICHEN ALTER VON 5,6 JAHRENSa,b

Der Zeitpunkt des Beginns der Östrogentherapie relativ zum Beginn der Menopause kann das Gesamtrisiko-Nutzen-Profil beeinflussen. Die nach Alter stratifizierte Substudie WHI Östrogen plus Progestin zeigte bei Frauen im Alter von 50–59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten Risiko für die Gesamtsterblichkeit [HR 0,69 (95 % KI 0,44–1,07)].

Gedächtnisstudie der Frauengesundheitsinitiative

In die WHIMS-Estrogen-alone-Zusatzstudie zu WHI wurden 2.947 überwiegend gesunde hysterektomierte postmenopausale Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren aufgenommen (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt; 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt; 19 Prozent waren 75 Jahre alt). und älter), um die Wirkungen von täglichem CE (0,625 mg) allein auf das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz (primäres Ergebnis) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein gegenüber Placebo 1,49 (95-Prozent-KI 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein gegenüber Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Wahrscheinliche Demenz, wie in dieser Studie definiert, umfasste die Alzheimer-Krankheit (AD), vaskuläre Demenz (VaD) und gemischte Typen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und den Placebogruppen war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , und Verwendung in bestimmten Populationen ].

In die WHIMS-Estrogen-plus-Gestagen-Zusatzstudie wurden 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (47 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt; 35 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt; 18 Prozent waren 75 Jahre alt und älter) zur Bewertung aufgenommen die Auswirkungen von täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz (primäres Ergebnis) im Vergleich zu Placebo.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA 2,05 (95-Prozent-KI, 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre. Wahrscheinliche Demenz, wie in dieser Studie definiert, umfasste AD, VaD und gemischte Typen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifikation einer wahrscheinlichen Demenz sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Als die Daten aus den beiden Populationen wie im WHIMS-Protokoll geplant gepoolt wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI 1,19-2,60).

Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich im ersten Jahr der Behandlung. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere postmenopausale Frauen gelten [siehe WARNUNGEN UND VORSICHTSMASSNAHMEN , und Verwendung in bestimmten Populationen ].

VERWEISE

9. Jackson RD, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf das Frakturrisiko und die BMD bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie: Ergebnisse der randomisierten Studie der Women's Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006;21:817-828.

10. Hendrix SL, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf den Schlaganfall in der Women's Health Initiative. Verkehr. 2006;113:2425-2434.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

PREMARIN® (prem-uh-rin) (konjugiertes Östrogen) Tabletten, USP

Lesen Sie diese PATIENTENINFORMATION, bevor Sie mit der Einnahme von PREMARIN beginnen, und lesen Sie, was Sie jedes Mal erhalten, wenn Sie Ihr PREMARIN-Rezept auffüllen. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Was ist PREMARIN?

PREMARIN ist ein Arzneimittel, das eine Mischung aus Östrogenhormonen enthält.

Wofür wird PREMARIN verwendet?

PREMARIN wird nach der Menopause verwendet, um:

PREMARIN wird auch verwendet für:

Wer sollte PREMARIN nicht einnehmen?

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Wie sollte ich PREMARIN einnehmen?

Welche Nebenwirkungen kann PREMARIN haben?

Nebenwirkungen werden danach gruppiert, wie schwerwiegend sie sind und wie oft sie auftreten, wenn Sie behandelt werden.

Schwerwiegende, aber weniger häufige Nebenwirkungen sind:

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Weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen sind:

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Was kann ich tun, um das Risiko einer schwerwiegenden Nebenwirkung von PREMARIN zu verringern?

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von PREMARIN

Medikamente werden manchmal für Erkrankungen verschrieben, die nicht in der Packungsbeilage erwähnt sind. Nehmen Sie PREMARIN nicht bei Erkrankungen ein, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie PREMARIN nicht an andere Personen weiter, selbst wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Bewahren Sie PREMARIN außerhalb der Reichweite von Kindern auf

In diesem Merkblatt sind die wichtigsten Informationen zu PREMARIN zusammengefasst. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.

Welche Inhaltsstoffe enthält PREMARIN?

PREMARIN enthält eine Mischung aus konjugierten Östrogenen, die eine Mischung aus Natriumöstronsulfat und Natriumequilinsulfat und anderen Komponenten sind, einschließlich Natriumsulfatkonjugaten, 17-α-Dihydroequilin, 17-α-Estradiol und 17-β-Dihydroequilin.

PREMARIN 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg und 1,25 mg Tabletten enthalten außerdem die folgenden inaktiven Bestandteile: tribasisches Calciumphosphat, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, Hypromellose, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Saccharose und Titandioxid.

Die Tabletten sind in verschiedenen Stärken erhältlich und jede Tablettenstärke hat eine andere Farbe. Die Inhaltsstoffe der Farbe sind:

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20° - 25°C (68° - 77°F) lagern.