Calan 40mg, 80mg, 120mg, 240mg Verapamil Verwendung, Nebenwirkungen, Stärke und Dosierung. Preis in Online-Apotheke. Generika medikamente rezeptfrei.

Was ist Calan 240 mg und wie wird es angewendet?

Calan 80 mg ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung der Symptome von Bluthochdruck (Hypertonie), Brustschmerzen (Angina pectoris) und bestimmten Herzrhythmusstörungen. Calan kann allein oder mit anderen Medikamenten verwendet werden.

Calan gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Antidysrhythmika, IV; Kalziumkanalblocker; Calciumkanalblocker, Nicht-Dihydropyridin.

Es ist nicht bekannt, ob Calan bei Kindern sicher und wirksam ist.

Welche Nebenwirkungen kann Calan haben?

Calan kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, einschließlich:

Suchen Sie sofort medizinische Hilfe auf, wenn Sie eines der oben aufgeführten Symptome haben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Calan 80 mg sind:

Teilen Sie dem Arzt mit, wenn Sie eine Nebenwirkung haben, die Sie stört oder die nicht abklingt.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Calan. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt für medizinischen Rat zu Nebenwirkungen an. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

BEZEICHNUNG

CALAN (Verapamil HCl) ist ein Calciumioneneinstromhemmer (Slow-Channel-Blocker oder Calciumionenantagonist), der zur oralen Verabreichung in Filmtabletten mit 40 mg, 80 mg oder 120 mg Verapamilhydrochlorid erhältlich ist.

Die Strukturformel von Verapamil HCl lautet:

Benzolacetonitril, α-[3-[[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]methylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-α-(1-methylethyl)hydrochlorid

Verapamil HCl ist ein fast weißes, kristallines Pulver, praktisch geruchlos, mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Chloroform und Methanol löslich. Verapamil HCl ist chemisch nicht mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln verwandt.

Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Gelatine, Hydroxypropylzellulose, Hypromellose, Eisenoxidfarbstoff, Laktose, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Talk und Titandioxid.

INDIKATIONEN

CALAN-Tabletten sind angezeigt zur Behandlung von:

Angina

Arrhythmien

Essentielle Hypertonie

CALAN 120 mg ist angezeigt zur Behandlung von Bluthochdruck, um den Blutdruck zu senken. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen, einschließlich dieses Arzneimittels, beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich, soweit angemessen, Lipidkontrolle, Diabetesmanagement, antithrombotische Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in den veröffentlichten Richtlinien, wie denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

In randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass zahlreiche Antihypertensiva aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität verringern, und es kann geschlussfolgert werden, dass es sich um eine Blutdrucksenkung und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die größtenteils für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste Nutzen für das kardiovaskuläre Ergebnis war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität wurde regelmäßig beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucken größer, so dass selbst eine geringfügige Verringerung einer schweren Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die Reduktion des relativen Risikos durch Blutdrucksenkung ist in Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und solche Patienten wären zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.

Einige Antihypertensiva haben geringere Blutdruckwirkungen (als Monotherapie) bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe, und viele Antihypertensiva haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG

Die Dosis von Verapamil muss durch Titration individuell angepasst werden. Der Nutzen und die Sicherheit von Dosierungen über 480 mg/Tag wurden nicht nachgewiesen; daher sollte diese Tagesdosis nicht überschritten werden. Da die Halbwertszeit von Verapamil bei chronischer Gabe ansteigt, kann das maximale Ansprechen verzögert sein.

Angina

Klinische Studien zeigen, dass die übliche Dosis 80 mg bis 120 mg dreimal täglich beträgt. Bei Patienten, die möglicherweise verstärkt auf Verapamil ansprechen (z. B. eingeschränkte Leberfunktion, ältere Menschen usw.), können jedoch 40 mg dreimal täglich gerechtfertigt sein. Die Aufwärtstitration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit und Sicherheit basieren, die ungefähr acht Stunden nach der Verabreichung bewertet werden. Die Dosierung kann täglich (z. B. bei Patienten mit instabiler Angina pectoris) oder wöchentlich erhöht werden, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist.

Arrhythmien

Die Dosierung bei digitalisierten Patienten mit chronischem Vorhofflimmern (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN ) reicht von 240 bis 320 mg/Tag in geteilten (tid oder 4d) Dosen. Die Dosierung zur Prophylaxe von PSVT (nicht digitalisierte Patienten) reicht von 240 bis 480 mg/Tag in geteilten (tid oder 4d) Dosen. Im Allgemeinen werden die maximalen Wirkungen für jede gegebene Dosierung während der ersten 48 Stunden der Therapie sichtbar.

Essentielle Hypertonie

Die Dosis sollte durch Titration individualisiert werden. Die übliche anfängliche Monotherapiedosis in klinischen Studien betrug 80 mg dreimal täglich (240 mg/Tag). Tägliche Dosierungen von 360 und 480 mg wurden verwendet, aber es gibt keine Hinweise darauf, dass Dosierungen über 360 mg eine zusätzliche Wirkung erzielten. Bei Patienten, die möglicherweise auf niedrigere Dosen ansprechen, wie z. B. ältere oder kleinwüchsige Menschen, sollte eine Titration mit 40 mg dreimal täglich in Erwägung gezogen werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von CALAN ist innerhalb der ersten Therapiewoche offensichtlich. Die Aufwärtstitration sollte auf der therapeutischen Wirksamkeit basieren, die am Ende des Dosierungsintervalls beurteilt wird.

WIE GELIEFERT

CALAN 40mg Tabletten sind rund, rosa, filmbeschichtet, mit der Prägung CALAN auf der einen Seite und 40 auf der anderen, geliefert als:

CALAN 80mg Tabletten sind oval, pfirsichfarben, mit Bruchrille, filmbeschichtet, mit der Prägung CALAN auf der einen Seite und 80 auf der anderen, geliefert als:

CALAN 120mg Tabletten sind oval, braun, mit Bruchrille, filmbeschichtet, mit der Prägung CALAN 120 auf einer Seite, geliefert als:

Bei 15° bis 25°C (59° bis 77°F) lagern und vor Licht schützen. In dichten, lichtbeständigen Behältern abgeben.

Vertrieb durch: GD Searle LLC, Division Pfizer Inc, NY 10017. Überarbeitet: September 2017

NEBENWIRKUNGEN

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind gelegentlich, wenn die Therapie mit CALAN 40 mg mit einer aufsteigenden Dosistitration innerhalb der empfohlenen Einzel- und Gesamttagesdosis begonnen wird. Sehen WARNUNGEN zur Diskussion von Herzinsuffizienz, Hypotonie, erhöhten Leberenzymen, AV-Block und schneller ventrikulärer Reaktion. Ein reversibler (nach Absetzen von Verapamil), nicht-obstruktiver, paralytischer Ileus wurde selten im Zusammenhang mit der Anwendung von Verapamil berichtet. Die folgenden Reaktionen auf oral verabreichtes Verapamil traten mit einer Häufigkeit von mehr als 1,0 % oder mit geringeren Häufigkeiten auf, schienen jedoch in klinischen Studien mit 4.954 Patienten eindeutig arzneimittelbedingt zu sein:

In klinischen Studien zur Kontrolle der ventrikulären Reaktion bei digitalisierten Patienten mit Vorhofflimmern oder -flattern traten bei 15 % der Patienten ventrikuläre Frequenzen unter 50 in Ruhe und bei 5 % der Patienten eine asymptomatische Hypotonie auf.

Die folgenden Reaktionen, die bei 1,0 % oder weniger der Patienten berichtet wurden, traten unter Bedingungen auf (offene Studien, Marketingerfahrung), bei denen ein kausaler Zusammenhang ungewiss ist; Sie werden aufgelistet, um den Arzt auf einen möglichen Zusammenhang aufmerksam zu machen:

Herz-Kreislauf: Angina pectoris, atrioventrikuläre Dissoziation, Brustschmerzen, Claudicatio, Myokardinfarkt, Herzklopfen, Purpura (Vaskulitis), Synkope.

Verdauungstrakt: Durchfall, Mundtrockenheit, Magen-Darm-Beschwerden, Zahnfleischhyperplasie.

Hämisch und lymphatisch: Ekchymose oder Blutergüsse.

Nervöses System: Schlaganfall, Verwirrtheit, Gleichgewichtsstörungen, Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Parästhesien, psychotische Symptome, Zittern, Somnolenz, extrapyramidale Symptome.

Haut: Arthralgie und Hautausschlag, Exanthem, Haarausfall, Hyperkeratose, Makulae, Schwitzen, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme.

Besondere Sinne: verschwommenes Sehen, Tinnitus.

Urogenital: Gynäkomastie, Galaktorrhoe/Hyperprolaktinämie, vermehrtes Wasserlassen, unregelmäßige Menstruation, Impotenz.

Behandlung akuter kardiovaskulärer Nebenwirkungen

Die Häufigkeit therapiebedürftiger kardiovaskulärer Nebenwirkungen ist selten; Daher ist die Erfahrung mit ihrer Behandlung begrenzt. Wenn nach oraler Gabe von Verapamil eine schwere Hypotonie oder ein vollständiger AV-Block auftritt, sollten sofort geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden; B. intravenös verabreichtes Norepinephrinbitartrat, Atropinsulfat, Isoproterenol-HCl (alle in den üblichen Dosen) oder Calciumgluconat (10%ige Lösung). Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) sollten alpha-adrenerge Wirkstoffe (Phenylephrin-HCl, Metaraminolbitartrat oder Methoxamin-HCl) zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks eingesetzt und Isoproterenol und Noradrenalin vermieden werden. Wenn eine weitere Unterstützung erforderlich ist, kann Dopamin-HCl oder Dobutamin-HCl verabreicht werden. Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation und dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN

Cytochrom-Induktoren/Inhibitoren

In-vitro-Stoffwechselstudien weisen darauf hin, dass Verapamil durch Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Es wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ritonavir) berichtet, die zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Verapamil führten, während Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin) zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Verapamil führten.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die Anwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind, in Kombination mit Verapamil wurde mit Berichten über Myopathie/Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.

Die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen von 10 mg Verapamil mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 2,5-fachen Simvastatin-Exposition gegenüber der alleinigen Gabe von Simvastatin. Begrenzen Sie die Dosis von Simvastatin bei Patienten unter Verapamil auf 10 mg täglich. Begrenzen Sie die Tagesdosis von Lovastatin auf 40 mg. Niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen anderer CYP3A4-Substrate (z. B. Atorvastatin) können erforderlich sein, da Verapamil die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.

Ivabradin

Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil erhöht die Ivabradin-Exposition und kann Bradykardie und Leitungsstörungen verschlimmern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Ivabradin.

Aspirin

In einigen wenigen gemeldeten Fällen führte die gleichzeitige Verabreichung von Verapamil mit Aspirin zu verlängerten Blutungszeiten, die stärker waren als bei Aspirin allein.

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft kann die Plasmaspiegel von Verapamil erhöhen.

Alkohol

Verapamil kann die Blutalkoholkonzentration erhöhen und seine Wirkung verlängern.

Betablocker

Kontrollierte Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von CALAN 120 mg und oralen Betarezeptorenblockern bei bestimmten Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris oder Bluthochdruck von Vorteil sein kann, aber die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um die Wirkungen einer gleichzeitigen Behandlung zuverlässig vorherzusagen bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzleitungsstörungen. Die gleichzeitige Therapie mit Betablockern und Verapamil kann zu zusätzlichen negativen Auswirkungen auf die Herzfrequenz, die atrioventrikuläre Überleitung und/oder die Kontraktilität des Herzens führen.

In einer Studie mit 15 Patienten, die mit hohen Propranolol-Dosen (mediane Dosis: 480 mg/Tag; Bereich: 160 bis 1.280 mg/Tag) wegen schwerer Angina pectoris behandelt wurden, mit erhaltener linksventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion größer als 35 %), war die Hämodynamik Die Wirkungen einer zusätzlichen Therapie mit Verapamil-HCl wurden mit invasiven Methoden bewertet. Die Zugabe von Verapamil zu hochdosierten Betablockern induzierte mäßige negative inotrope und chronotrope Wirkungen, die nicht schwerwiegend genug waren, um eine kurzzeitige (48 Stunden) Kombinationstherapie in dieser Studie einzuschränken. Diese leichten kardiodepressiven Wirkungen hielten länger als 6, aber weniger als 30 Stunden nach dem abrupten Absetzen von Betablockern an und standen in engem Zusammenhang mit den Propranolol-Plasmaspiegeln. Die primäre Verapamil/Betablocker-Wechselwirkung in dieser Studie schien eher hämodynamischer als elektrophysiologischer Natur zu sein.

In anderen Studien induzierte Verapamil im Allgemeinen keine signifikanten negativen inotropen, chronotropen oder dromotropen Wirkungen bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion, die niedrige oder moderate Propranolol-Dosen (weniger als oder gleich 320 mg/Tag) erhielten; bei einigen Patienten führte die Kombinationstherapie jedoch zu solchen Wirkungen. Daher sollte bei Anwendung einer Kombinationstherapie eine engmaschige Überwachung des klinischen Zustands durchgeführt werden. Eine Kombinationstherapie sollte in der Regel bei Patienten mit atrioventrikulären Überleitungsstörungen und Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion vermieden werden.

Asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/min) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher wurde bei einem Patienten beobachtet, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem beta-adrenergen Blocker) und oralem Verapamil erhielt.

Eine Abnahme der Metoprolol- und Propranolol-Clearance wurde beobachtet, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig mit Verapamil verabreicht wurden. Bei gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Atenolol wurde eine unterschiedliche Wirkung beobachtet.

Digitalis

Die klinische Anwendung von Verapamil bei digitalisierten Patienten hat gezeigt, dass die Kombination gut vertragen wird, wenn die Digoxin-Dosen richtig angepasst werden. Eine chronische Behandlung mit Verapamil kann jedoch die Digoxinspiegel im Serum während der ersten Behandlungswoche um 50 % bis 75 % erhöhen, was zu einer Digitalis-Toxizität führen kann. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist der Einfluss von Verapamil auf die Kinetik von Digoxin verstärkt. Verapamil kann die Gesamtkörperclearance und die extrarenale Clearance von Digitoxin um 27 % bzw. 29 % reduzieren. Erhaltungs- und Digitalisierungsdosen sollten reduziert werden, wenn Verapamil verabreicht wird, und der Patient sollte neu beurteilt werden, um eine Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden. Bei Verdacht auf Überdigitalisierung sollte die Tagesdosis von Digitalis reduziert oder vorübergehend abgesetzt werden. Bei Beendigung der Anwendung von CALAN 80 mg sollte der Patient erneut untersucht werden, um eine Unterdigitalisierung zu vermeiden.

Antihypertensive Mittel

Verapamil, das gleichzeitig mit oralen Antihypertensiva (z. B. Vasodilatatoren, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Diuretika, Betablockern) verabreicht wird, hat normalerweise eine zusätzliche Wirkung auf die Senkung des Blutdrucks. Patienten, die diese Kombinationen erhalten, sollten angemessen überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die alpha-adrenerge Funktion abschwächen, mit Verapamil kann bei manchen Patienten zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Ein solcher Effekt wurde in einer Studie nach gleichzeitiger Gabe von Verapamil und Prazosin beobachtet.

Antiarrhythmika

Disopyramid

Bis Daten zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Verapamil und Disopyramid vorliegen, sollte Disopyramid nicht innerhalb von 48 Stunden vor oder 24 Stunden nach der Verabreichung von Verapamil verabreicht werden.

Flecainid

Eine Studie an gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Flecainid und Verapamil additive Auswirkungen auf die myokardiale Kontraktilität, AV-Überleitung und Repolarisation haben kann. Die gleichzeitige Therapie mit Flecainid und Verapamil kann zu einem zusätzlichen negativ inotropen Effekt und einer Verlängerung der atrioventrikulären Überleitung führen.

Chinidin

Bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS) führte die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Chinidin zu einer signifikanten Hypotonie. Bis weitere Daten vorliegen, sollte eine kombinierte Therapie mit Verapamil und Chinidin bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie wahrscheinlich vermieden werden.

Die elektrophysiologischen Wirkungen von Chinidin und Verapamil auf die AV-Überleitung wurden bei 8 Patienten untersucht. Verapamil wirkte den Wirkungen von Chinidin auf die AV-Überleitung signifikant entgegen. Es wurde über erhöhte Chinidinspiegel während einer Verapamil-Therapie berichtet.

Andere Agenten

Nitrate

Verapamil wurde gleichzeitig mit kurz- und langwirksamen Nitraten ohne unerwünschte Arzneimittelwechselwirkungen verabreicht. Das pharmakologische Profil beider Arzneimittel und die klinische Erfahrung deuten auf vorteilhafte Wechselwirkungen hin.

Cimetidin

Die Wechselwirkung zwischen Cimetidin und chronisch verabreichtem Verapamil wurde nicht untersucht. In Akutstudien an gesunden Probanden wurden unterschiedliche Ergebnisse zur Clearance erhalten; Die Clearance von Verapamil war entweder reduziert oder unverändert.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verapamil-Lithium-Therapie wurde über eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Lithium (Neurotoxizität) berichtet; Es wurde beobachtet, dass der Lithiumspiegel manchmal ansteigt, manchmal abnimmt und manchmal unverändert bleibt. Patienten, die beide Arzneimittel erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden.

Carbamazepin

Die Verapamil-Therapie kann die Carbamazepin-Konzentration während einer Kombinationstherapie erhöhen. Dies kann Carbamazepin-Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Schwindel hervorrufen.

Rifampin

Die Therapie mit Rifampin kann die Bioverfügbarkeit von oralem Verapamil deutlich verringern.

Phenobarbital

Eine Therapie mit Phenobarbital kann die Verapamil-Clearance erhöhen.

Cyclosporin

Eine Therapie mit Verapamil kann die Serumspiegel von Cyclosporin erhöhen.

Theophyllin

Verapamil kann die Clearance hemmen und die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen.

Inhalationsanästhetika

Tierexperimente haben gezeigt, dass Inhalationsanästhetika die kardiovaskuläre Aktivität dämpfen, indem sie die Einwärtsbewegung von Calciumionen verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten Inhalationsanästhetika und Calciumantagonisten wie Verapamil jeweils sorgfältig titriert werden, um eine übermäßige kardiovaskuläre Depression zu vermeiden.

Neuromuskuläre Blocker

Klinische Daten und Tierstudien deuten darauf hin, dass Verapamil die Aktivität von neuromuskulären Blockern (Curare-ähnlich und depolarisierend) potenzieren kann. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamil und/oder die Dosis des neuromuskulären Blockers zu verringern, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.

Telithromycin

Hypotonie und Bradyarrhythmien wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Telithromycin, ein Antibiotikum aus der Klasse der Ketolide, erhielten.

Clonidin

Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Verapamil wurde über eine Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Schrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Verapamil und Clonidin erhalten.

Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren

In einer Studie mit 25 gesunden Probanden bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit Sirolimus stiegen Cmax und AUC von Sirolimus im Vollblut um 130 % bzw. 120 %. Cmax und AUC von S-(-)-Verapamil im Plasma waren beide um 50 % erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil mit Everolimus bei 16 gesunden Probanden erhöhte die Cmax und AUC von Everolimus um 130 % bzw. 250 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von mTOR-Hemmern (z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus) und Verapamil ist eine angemessene Dosisreduktion beider Medikamente in Erwägung zu ziehen.

WARNUNGEN

Herzfehler

Verapamil hat eine negativ inotrope Wirkung, die bei den meisten Patienten durch seine Eigenschaften zur Reduzierung der Nachlast (verringerter systemischer Gefäßwiderstand) kompensiert wird, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der ventrikulären Leistung führt. In der klinischen Erfahrung mit 4.954 Patienten entwickelten 87 (1,8 %) eine dekompensierte Herzinsuffizienz oder ein Lungenödem. Verapamil sollte bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. B. Ejektionsfraktion von weniger als 30 %) oder mittelschweren bis schweren Symptomen einer Herzinsuffizienz und bei Patienten mit ventrikulärer Dysfunktion jeden Grades vermieden werden, wenn sie einen Betablocker erhalten (siehe Abschnitt 4.4). WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ). Patienten mit leichter ventrikulärer Dysfunktion sollten, wenn möglich, vor der Behandlung mit Verapamil mit optimalen Dosen von Digitalis und/oder Diuretika eingestellt werden. ( Beachten Sie Wechselwirkungen mit Digoxin unter VORSICHTSMASSNAHMEN )

Hypotonie

Gelegentlich kann die pharmakologische Wirkung von Verapamil zu einem Abfall des Blutdrucks unter Normalwerte führen, was zu Schwindel oder symptomatischer Hypotonie führen kann. Die Inzidenz von Hypotonie, die bei 4.954 an klinischen Studien teilnehmenden Patienten beobachtet wurde, betrug 2,5 %. Bei Bluthochdruckpatienten ist ein Abfall des Blutdrucks unter den Normalwert ungewöhnlich. Der Neigungstischtest (60 Grad) war nicht in der Lage, eine orthostatische Hypotonie zu induzieren.

Erhöhte Leberenzyme

Erhöhungen der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurden berichtet. Solche Anstiege waren manchmal vorübergehend und können auch bei fortgesetzter Behandlung mit Verapamil verschwinden. Mehrere Fälle von hepatozellulärer Schädigung im Zusammenhang mit Verapamil wurden durch erneute Provokation nachgewiesen; die Hälfte davon hatte zusätzlich zu einer Erhöhung von SGOT, SGPT und alkalischer Phosphatase klinische Symptome (Unwohlsein, Fieber und/oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten). Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Patienten, die Verapamil erhalten, ist daher umsichtig.

Zubehör-Bypass-Trakt (Wolff-Parkinson-White oder Lown-Ganong-Levine)

Einige Patienten mit paroxysmalem und/oder chronischem Vorhofflimmern oder Vorhofflattern und einem gleichzeitig bestehenden akzessorischen AV-Weg haben eine verstärkte antegrade Überleitung über den akzessorischen Weg entwickelt, der den AV-Knoten umgeht, was zu einer sehr schnellen ventrikulären Reaktion oder Kammerflimmern führt, nachdem sie intravenös Verapamil (oder Digitalis) erhalten haben. . Obwohl ein solches Risiko bei oralem Verapamil nicht nachgewiesen wurde, können solche Patienten, die orales Verapamil erhalten, gefährdet sein, und die Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4). KONTRAINDIKATIONEN ). Die Behandlung ist in der Regel eine DC-Kardioversion. Die Kardioversion wurde nach oralem CALAN sicher und effektiv eingesetzt.

Atrioventrikulärer Block

Die Wirkung von Verapamil auf die AV-Überleitung und den SA-Knoten kann einen asymptomatischen AV-Block ersten Grades und eine vorübergehende Bradykardie verursachen, manchmal begleitet von nodalen Escape-Rhythmen. Die Verlängerung des PR-Intervalls korreliert mit den Verapamil-Plasmakonzentrationen, insbesondere während der frühen Titrationsphase der Therapie. Höhere AV-Block-Grade wurden jedoch selten (0,8 %) beobachtet. Ein ausgeprägter Block ersten Grades oder eine fortschreitende Entwicklung zu einem AV-Block zweiten oder dritten Grades erfordert je nach klinischer Situation eine Dosisreduktion oder in seltenen Fällen das Absetzen von Verapamil-HCl und die Einleitung einer geeigneten Therapie.

Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (IHSS)

Bei 120 Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (die meisten davon refraktär oder intolerant gegenüber Propranolol), die eine Therapie mit Verapamil in Dosen von bis zu 720 mg/Tag erhielten, wurden verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet. Drei Patienten starben an Lungenödem; alle hatten eine schwere linksventrikuläre Ausflussobstruktion und eine Vorgeschichte von linksventrikulärer Dysfunktion. Acht weitere Patienten hatten ein Lungenödem und/oder eine schwere Hypotonie; Bei den meisten dieser Patienten lagen ein ungewöhnlich hoher (mehr als 20 mm Hg) pulmonaler Wedge-Druck und eine ausgeprägte Obstruktion des linksventrikulären Ausflusses vor. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN , WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ging der schweren Hypotonie bei 3 der 8 Patienten (von denen 2 ein Lungenödem entwickelten) voraus. Eine Sinusbradykardie trat bei 11 % der Patienten auf, ein AV-Block zweiten Grades bei 4 % und ein Sinusarrest bei 2 %. Es muss berücksichtigt werden, dass diese Patientengruppe eine schwere Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate hatte. Die meisten Nebenwirkungen sprachen gut auf eine Dosisreduktion an, und nur selten musste die Anwendung von Verapamil abgesetzt werden.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemein

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Da Verapamil stark von der Leber metabolisiert wird, sollte es Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht verabreicht werden. Eine schwere Leberfunktionsstörung verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Verapamil auf etwa 14 bis 16 Stunden; daher sollten diesen Patienten etwa 30 % der Dosis verabreicht werden, die Patienten mit normaler Leberfunktion verabreicht wird. Sorgfältige Überwachung auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen übermäßiger pharmakologischer Wirkungen (siehe ÜBERDOSIS ) durchgeführt werden soll.

Anwendung bei Patienten mit abgeschwächter (verringerter) neuromuskulärer Transmission

Es wurde berichtet, dass Verapamil die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie verringert, die Erholung von dem neuromuskulären Blocker Vecuronium verlängert und eine Verschlechterung der Myasthenia gravis verursacht. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Verapamil zu verringern, wenn es Patienten mit abgeschwächter neuromuskulärer Übertragung verabreicht wird.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Etwa 70 % einer verabreichten Verapamil-Dosis werden als Metaboliten im Urin ausgeschieden. Verapamil wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bis weitere Daten vorliegen, sollte Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Diese Patienten sollten sorgfältig auf abnormale Verlängerung des PR-Intervalls oder andere Anzeichen einer Überdosierung überwacht werden (siehe ÜBERDOSIS ).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 18-monatige Toxizitätsstudie an Ratten mit einem niedrigen Vielfachen (6-fachen) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen und nicht mit der maximal tolerierten Dosis deutete nicht auf ein tumorerzeugendes Potenzial hin. Es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Verapamil, das zwei Jahre lang mit der Nahrung von Ratten in Dosen von 10, 35 und 120 mg/kg/Tag oder etwa dem 1-, 3,5- bzw. 12-fachen der beim Menschen maximal empfohlenen Tagesdosis verabreicht wurde Dosis (480 mg/Tag oder 9,6 mg/kg/Tag).

Verapamil war im Ames-Test an 5 Teststämmen bei 3 mg pro Platte mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen.

Studien an weiblichen Ratten mit täglichen Nahrungsdosen bis zum 5,5-fachen (55 mg/kg/Tag) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität. Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden nicht festgestellt.

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien wurden an Kaninchen und Ratten mit oralen Dosen bis zum 1,5-fachen (15 mg/kg/Tag) bzw. 6-fachen (60 mg/kg/Tag) der oralen Tagesdosis beim Menschen durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf Teratogenität. Bei der Ratte wirkte dieses Vielfache der Humandosis jedoch embryozid und verzögerte das Wachstum und die Entwicklung des Fötus, wahrscheinlich aufgrund nachteiliger Auswirkungen auf das Muttertier, die sich in einer verringerten Gewichtszunahme der Muttertiere widerspiegelten. Es wurde auch gezeigt, dass diese orale Dosis bei Ratten Hypotonie verursacht. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren die menschliche Reaktion nicht immer vorhersagen, sollte dieses Medikament während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Verapamil passiert die Plazentaschranke und kann bei der Geburt im Nabelvenenblut nachgewiesen werden.

Arbeit und Lieferung

Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Verapamil während der Wehen oder Entbindung unmittelbare oder verzögerte Nebenwirkungen auf den Fötus hat, oder ob es die Dauer der Wehen verlängert oder die Notwendigkeit einer Zangengeburt oder anderer geburtshilflicher Eingriffe erhöht. Solche Nebenwirkungen wurden in der Literatur nicht berichtet, obwohl Verapamil in Europa seit langem zur Behandlung von kardialen Nebenwirkungen von beta-adrenergen Agonisten zur Behandlung vorzeitiger Wehen eingesetzt wird.

Stillende Mutter

Verapamil wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen möglicher Nebenwirkungen von Verapamil bei gestillten Säuglingen sollte das Stillen unterbrochen werden, während Verapamil verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

ÜBERDOSIS

Behandeln Sie alle Verapamil-Überdosierungen als schwerwiegend und beobachten Sie sie mindestens 48 Stunden lang (insbesondere CALAN 120 mg SR), vorzugsweise unter kontinuierlicher Krankenhausbehandlung. Bei der Retardformulierung können verzögerte pharmakodynamische Folgen auftreten. Es ist bekannt, dass Verapamil die gastrointestinale Transitzeit verkürzt.

Die Behandlung einer Überdosierung sollte unterstützend sein. Beta-adrenerge Stimulation oder parenterale Verabreichung von Calciumlösungen können den Calciumionenfluss durch den langsamen Kanal erhöhen und wurden wirksam bei der Behandlung einer absichtlichen Überdosierung mit Verapamil eingesetzt. In einigen wenigen gemeldeten Fällen wurde eine Überdosierung mit Calciumkanalblockern mit Hypotonie und Bradykardie in Verbindung gebracht, die anfänglich gegenüber Atropin refraktär waren, aber besser auf diese Behandlung ansprachen, wenn die Patienten hohe Dosen (nahezu 1 Gramm/Stunde für mehr als 24 Stunden) erhielten Calciumchlorid. Verapamil kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Klinisch signifikante hypotensive Reaktionen oder ein hochgradiger AV-Block sollten mit Vasopressoren bzw. Herzschrittmachern behandelt werden. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Maßnahmen einschließlich Herz-Lungen-Wiederbelebung behandelt werden.

KONTRAINDIKATIONEN

Verapamil-HCl-Tabletten sind kontraindiziert bei:

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

CALAN 80 mg ist ein Inhibitor des Calciumioneneinstroms (Slow-Channel-Blocker oder Calciumionenantagonist), der seine pharmakologischen Wirkungen ausübt, indem er den Einstrom von ionischem Calcium durch die Zellmembran der arteriellen glatten Muskulatur sowie in konduktile und kontraktile Myokardzellen moduliert.

Wirkmechanismus

Angina

Der genaue Wirkungsmechanismus von CALAN 40 mg als antianginöses Mittel muss noch vollständig bestimmt werden, umfasst jedoch die folgenden zwei Mechanismen:

Ob dieser Effekt bei der klassischen Anstrengungsangina eine Rolle spielt, ist nicht klar, aber Studien zur Belastungstoleranz haben keinen Anstieg des Produkts aus maximaler Belastungsfrequenz und Druck gezeigt, einem weithin anerkannten Maß für die Sauerstoffverwertung. Dies deutet darauf hin, dass im Allgemeinen die Linderung von Spasmen oder Dilatation von Koronararterien kein wichtiger Faktor bei klassischer Angina ist.

Arrhythmie

Die elektrische Aktivität durch den AV-Knoten hängt in erheblichem Maße vom Calciumeinstrom durch den langsamen Kanal ab. Durch die Verringerung des Calciumeinstroms verlängert CALAN 120 mg die effektive Refraktärzeit im AV-Knoten und verlangsamt die AV-Überleitung frequenzabhängig. Diese Eigenschaft erklärt die Fähigkeit von CALAN 240 mg, die ventrikuläre Frequenz bei Patienten mit chronischem Vorhofflattern oder Vorhofflimmern zu verlangsamen.

Der normale Sinusrhythmus wird normalerweise nicht beeinträchtigt, aber bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom kann CALAN die Erzeugung von Sinusknotenimpulsen stören und einen Sinusarrest oder eine Sinusblockade hervorrufen. Ein atrioventrikulärer Block kann bei Patienten ohne vorbestehende Reizleitungsstörungen auftreten (s WARNUNGEN ). CALAN 240 mg verringert die Häufigkeit von Episoden paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie.

CALAN 240 mg verändert nicht das normale atriale Aktionspotential oder die intraventrikuläre Überleitungszeit, aber in depressiven atrialen Fasern verringert es Amplitude, Depolarisationsgeschwindigkeit und Überleitungsgeschwindigkeit. CALAN kann die antegrade effektive Refraktärzeit des akzessorischen Bypasstrakts verkürzen. Bei Patienten mit Vorhofflattern oder Vorhofflimmern und einem gleichzeitig bestehenden akzessorischen AV-Weg wurde nach Verabreichung von Verapamil über eine Beschleunigung der ventrikulären Frequenz und/oder Kammerflimmern berichtet (s WARNUNGEN ).

CALAN hat eine 1,6-fache lokalanästhetische Wirkung gegenüber Procain auf äquimolarer Basis. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung bei den beim Menschen verwendeten Dosen von Bedeutung ist.

Essentielle Hypertonie

CALAN 120 mg übt blutdrucksenkende Wirkungen aus, indem es den systemischen Gefäßwiderstand verringert, normalerweise ohne orthostatischen Blutdruckabfall oder Reflextachykardie; Bradykardie (Frequenz von weniger als 50 Schlägen/min) ist gelegentlich (1,4 %). Während isometrischer oder dynamischer Belastung verändert CALAN die systolische Herzfunktion bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion nicht.

CALAN verändert den Gesamtkalziumspiegel im Serum nicht. Ein Bericht deutete jedoch darauf hin, dass Calciumspiegel über dem normalen Bereich die therapeutische Wirkung von CALAN verändern könnten.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Mehr als 90 % der oral verabreichten CALAN-Dosis werden resorbiert. Aufgrund der schnellen Biotransformation von Verapamil während seiner ersten Passage durch den Pfortaderkreislauf liegt die Bioverfügbarkeit zwischen 20 % und 35 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden zwischen 1 und 2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die chronische orale Verabreichung von 120 mg Verapamil-HCl alle 6 Stunden führte zu Plasmaspiegeln von Verapamil im Bereich von 125 bis 400 ng/ml, wobei gelegentlich höhere Werte berichtet wurden. Es besteht eine nichtlineare Korrelation zwischen der verabreichten Verapamil-Dosis und den Verapamil-Plasmaspiegeln. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Verapamil und einer Blutdrucksenkung festgestellt. Bei früher Dosistitration mit Verapamil besteht ein Zusammenhang zwischen der Verapamil-Plasmakonzentration und der Verlängerung des PR-Intervalls. Bei chronischer Verabreichung kann diese Beziehung jedoch verschwinden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit in Einzeldosisstudien lag zwischen 2,8 und 7,4 Stunden. In denselben Studien erhöhte sich die Halbwertszeit nach wiederholter Gabe auf einen Bereich von 4,5 bis 12,0 Stunden (nach weniger als 10 aufeinanderfolgenden Dosen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht wurden). Die Halbwertszeit von Verapamil kann während der Titration ansteigen. Alterung kann die Pharmakokinetik von Verapamil beeinflussen. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei älteren Patienten verlängert sein. Bei gesunden Männern wird oral verabreichtes CALAN 240 mg in der Leber umfassend verstoffwechselt. Im Plasma wurden zwölf Metaboliten identifiziert; Alle außer Norverapamil sind nur in Spuren vorhanden. Norverapamil kann Steady-State-Plasmakonzentrationen erreichen, die ungefähr denen von Verapamil selbst entsprechen. Die kardiovaskuläre Aktivität von Norverapamil scheint etwa 20 % der von Verapamil zu betragen. Etwa 70 % einer verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen als Metaboliten im Urin und 16 % oder mehr im Stuhl ausgeschieden. Etwa 3 % bis 4 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Etwa 90 % sind an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Metabolisierung verzögert und die Eliminationshalbwertszeit auf 14 bis 16 Stunden verlängert (vgl VORSICHTSMASSNAHMEN ); das Verteilungsvolumen ist erhöht und die Plasmaclearance auf etwa 30 % des Normalwertes reduziert. Die Verapamil-Clearance-Werte deuten darauf hin, dass Patienten mit Leberfunktionsstörungen therapeutische Verapamil-Plasmakonzentrationen mit einem Drittel der oralen Tagesdosis erreichen können, die für Patienten mit normaler Leberfunktion erforderlich ist.

Nach vierwöchiger oraler Gabe (120 mg 4-mal täglich) wurden Verapamil- und Norverapamil-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit mit einem geschätzten Verteilungskoeffizienten von 0,06 für Verapamil und 0,04 für Norverapamil festgestellt.

Hämodynamik und Myokardstoffwechsel

CALAN 120mg reduziert die Nachlast und die myokardiale Kontraktilität. Eine verbesserte linksventrikuläre diastolische Funktion bei Patienten mit idiopathischer hypertropher Subaortenstenose (IHSS) und Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurde auch bei der CALAN-Therapie beobachtet. Bei den meisten Patienten, einschließlich denen mit organischen Herzerkrankungen, wird der negativ inotropen Wirkung von CALAN 240 mg durch eine Verringerung der Nachlast entgegengewirkt, und der Herzindex wird normalerweise nicht verringert. Bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion (z. B. Lungenkeildruck über 20 mm Hg oder Ejektionsfraktion unter 30 %) oder bei Patienten, die Betarezeptorenblocker oder andere kardiodepressiva einnehmen, kann es jedoch zu einer Verschlechterung der Ventrikelfunktion kommen (siehe WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MEDIKAMENTEN ).

Lungenfunktion

CALAN 120 mg induziert keine Bronchokonstriktion und beeinträchtigt daher nicht die Atmungsfunktion.

Tierpharmakologie und/oder Tiertoxikologie

In chronischen toxikologischen Tierstudien verursachte Verapamil bei Beagle-Hunden, aber nicht bei Ratten, linsenförmige und/oder Nahtveränderungen bei 30 mg/kg/Tag oder mehr und offene Katarakte bei 62,5 mg/kg/Tag oder mehr. Die Entwicklung von Katarakten aufgrund von Verapamil wurde beim Menschen nicht berichtet.

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

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